Синтез стероидов коры надпочечников. Минералокортикоиды и глюкокортикоиды

Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) — клинический синдром, обусловленный недостаточным содержанием гормонов коры надпочечников, в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Классификация надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность

  • Аутоиммунная деструкция коры надпочечников:
    • изолированная первичная надпочечниковая недостаточность;
    • аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа;
    • аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа.
  • Туберкулез надпочечников.
  • Адренолейкодистрофия.
  • Ятрогенная первичная надпочечниковая недостаточность (двусторонняя адреналэктомия).
  • Метастатическое и опухолевое поражение надпочечников.
  • Геморрагический инфаркт надпочечников (ДВС-синдром, синдром Уотерхауса-Фридериксена).
  • Редко встречающиеся причины: амилоидоз, грибковые инфекции, сифилис, ВИЧ-ассоциированный комплекс.

Вторичная надпочечниковая недостаточность

  • Терапия препаратами глюкокортикоидов.
  • В рамках гипопитуитаризма.
  • Изолированный дефицит АКТГ.

Третичная надпочечниковая недостаточность (повреждения гипоталамуса различного генеза)

Классическое описание первичной хронической надпочечниковой недостаточности было сделано Томасом Аддисоном в 1855 г., тогда как проведение эффективной заместительной терапии заболевания оказалось возможным только в 30-х гг. ХХ в. Первая попытка лечения больных экстрактом надпочечников, который назначался внутрь, была предпринята R.

Stockman в 1867 г. и оказалась неудачной. В 1936 г. E. C. Kendall et al. впервые получили из экстракта коры надпочечников кортикостерон и дегидрокортикостерон в кристаллической форме, а в 1937 г. M. von Steiger и T. Reichstein выделили дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) и синтезировали его из сигмастерола. С 1939 г.

ДОКСА в виде внутримышечных инъекций начали с успехом использовать в лечении первичной хронической надпочечниковой недостаточности. В середине 70-х гг. ДОКСА применялся в виде подкожных подсадок кристаллов по 100 мг, что избавляло пациента от необходимости делать инъекции.

Однако это затрудняло подбор дозировки из-за индивидуальной скорости всасывания препарата и невозможности регулирования его действия при нестабильном АД, а сама манипуляция подсадки требовала специальной квалификации персонала. В 1953 г.

Freed и Sabo синтезировали пероральный минералокортикоид 9α-фторкортизол (кортинефф), который с тех пор широко используется во всем мире и в конце 70-х гг. пришел на смену препарату ДОКСА, применявшемуся до этого в России [2].

Современная заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности заключается в обязательном комбинированном назначении препаратов глюко- и минералокортикоидов.

Типичной ошибкой является лечение первичной хронической надпочечниковой недостаточности с помощью монотерапии глюкокортикоидами.

Часто в этой ситуации, несмотря на увеличение дозы препарата, состояние больных не нормализуется, а дозировки продолжают увеличивать, что в ряде случаев приводит к развитию экзогенного синдрома Кушинга [1, 3].

По данным Нидерландского исследования (P. M. J. Zelissen, 1994), назначение монотерапии глюкокортикоидами можно считать обоснованным не более чем в 6,6% случаев, при этом следует учитывать, что практически все обследованные пациенты получали таблетированный гидрокортизон или кортизон-ацетат, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем синтетические глюкокортикоиды.

При вторичной надпочечниковой недостаточности дефицит минералокортикоидов не наблюдается, и в назначении минералокортикоидов (кортинефф) необходимости, как правило, нет, за исключением тех случаев, когда у пациента имеется выраженная артериальная гипотензия [5].

Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности минералокортикоидами подразумевает использование только одного препарата — 9α-фторкортизола (9α-FF, кортинефф).

Естественный минералокортикоид альдостерон не назначается для заместительной терапии по той же причине, что и ДОКСА, — из-за полной метаболизации при первом прохождении через печень; кроме того, препарат чистого альдостерона стоит достаточно дорого.

Основные преимущества 9α-FF заключаются в его эффективности при пероральном применении, а также в минералокортикоидной активности. После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Своего пика плазменная концентрация 9α-FF достигает через 1,5 ч после приема.

Период полувыведения составляет 18—36 ч, что позволяет имитировать практически не имеющую циркадного ритма секрецию альдостерона, благодаря ежедневному однократному приему 0,05—0,2 мг препарата. Метаболизируется 9α-FF в печени, выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов.

Интересен тот факт, что, как и сам альдостерон, кортизол и 9α-FF имеют одинаковую аффинность к рецепторам альдостерона в почках. Однако если альдостерон и 9α-FF достигают рецептора, то кортизол, попав в клетку, в результате действия 11-b-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в неактивный кортизон.

Именно поэтому минералокортикоидная активность 9α-FF в 200—400 раз выше, чем у кортизола, хотя эти соединения отличаются друг от друга всего на один атом фтора, который делает 9α-FF неуязвимым для указанного фермента.

Глюкокортикоидными эффектами 9α-FF на практике можно пренебречь, поскольку ощутимо они проявляются, если доза препарата превышает 0,5 мг/сут. Глюкокортикоидный эффект 1мг 9α-FF (10 таблеток кортинеффа) эквивалентен 20 мг гидрокортизона.

Фармакологическое действие кортинеффа заключается в воздействии на дистальную часть почечных канальцев, усилении обратного всасывания ионов натрия и воды, а также увеличении выделения ионов калия и водорода.

Кортинефф влияет также на выделение воды и электролитов толстым кишечником, потовыми и слюнными железами. Увеличение объема внеклеточной жидкости и задержка натрия в организме приводят к повышению АД.

При длительном применении кортинеффа повышение АД связано с увеличением периферического сопротивления, а не только с его влиянием на водно-электролитный обмен [3].

Кортинефф в дозах, превышающих терапевтические, может угнетать функцию коры надпочечников, у молодых пациентов — функцию вилочковой железы, тормозить секрецию АКТГ гипофизом, а также ускорять процесс отложения гликогена в печени, а при недостаточном количестве белка в пище приводить к отрицательному азотистому балансу. По данным литературы, частым симптомом передозировки 9α-FF являются отеки, которые, как правило, не сопровождаются значительным подъемом АД у пациентов с первичной ХНН. Отечность на фоне терапии носит преходящий характер, развиваясь при первом назначении или увеличении дозы препарата.

Кортинефф назначается один раз в сутки в дозе 0,05—0,1 мг (максимально 0,2 мг), ежедневно утром, после еды, его необходимо запивать большим количеством жидкости. В ряде случаев дозу 9α-FF приходится увеличивать летом, особенно в условиях жаркого климата, что связано с повышением потерь натрия и воды, выводящихся из организма с потом.

Если имел место пропуск приема препарата, следует принять его как можно быстрее. Если же приближается время следующего приема, пропущенную дозу нужно отменить. При необходимости доза препарата уменьшается постепенно.

Во время терапии кортинеффом не следует проводить вакцинацию. Препарат может маскировать проявление симптомов инфекционно-воспалительных заболеваний.

На фоне применения кортинеффа в высоких дозах обязательно определение концентрации электролитов в плазме крови (Na, K) [4].

На сегодняшний день разработаны следующие критерии адекватности минералокортикоидного компонента заместительной терапии первичной ХНН [1, 3]:

  • нормальные уровни калия и натрия плазмы;
  • нормальное (комфортное) артериальное давление;
  • отсутствие отечности, задержки жидкости (признаки передозировки препарата);
  • нормальный или умеренно повышенный уровень активности ренина плазмы (АРП).

Как показало исследование M. Jadoul et al. (1991), артериальное давление при первичной ХНН коррелирует с АРП (см. рисунок) и, таким образом, с дозой 9α-FF.

Читайте также:  Подслизистая основа пародонта. Десневая жидкость

Следовательно, первым шагом в лечении артериальной гипертензии у больных первичной ХНН является ограничение потребления пищевой соли в сочетании с уменьшением дозы 9α-FF.

Назначение диуретиков и спиронолактона вместе с кортинеффом не оправдано, поскольку эти препараты действуют как антагонисты [5].

Воздействие ренин-ангиотензин-альдостерон системы на артериальное давление

Нами был составлен регистр больных с ХНН г. Москвы. Из 300 человек минералокортикоиды были назначены 180 (60%). Большая часть пациентов, принимающих кортинефф, имеют первичную ХНН аутоиммунной природы или развившуюся вследствие оперативного вмешательства.

Относительно низкий процент использования минералокортикоидов свидетельствует о недостаточной информированности врачей различных лечебных учреждений г. Москвы о современных подходах к заместительной терапии первичной ХНН. Доза кортинеффа составляла от 0,1 до 0,2 мг и принималась однократно утром.

Побочных эффектов (подъемы АД и задержка жидкости) не наблюдалось.

Следует отметить некоторые особенности заместительной терапии кортинеффом во время беременности. При беременности происходит постепенное и значительное увеличение уровня прогестерона, который является антагонистом минералокортикоидов. Поэтому необходимая доза 9α-FF в этот период может значительно возрастать.

Подбор дозы должен осуществляться по уровню калия плазмы и артериальному давлению. Уровень АРП неинформативен, поскольку во время беременности он и в норме значительно повышен. Описаны случаи, когда, основываясь на перечисленных критериях, дозу 9α-FF приходилось увеличивать до 0,3 и даже до 0,6 мг в день (S.

Diederich et al., 1994).

Дети, рожденные от матерей, получавших 9α-FF, требуют тщательного медицинского наблюдения из-за опасности развития у них недостаточности функции надпочечников. При назначении препарата женщине в период кормления грудью следует решить вопрос о переводе ребенка на искусственное вскармливание [2, 5].

Надпочечниковая недостаточность представляет собой одну из самых серьезных по своим проявлениям и осложнениям эндокринопатий. Больных с хронической надпочечниковой недостаточностью необходимо обследовать два раза в год. Следует подчеркнуть, что для оценки эффективности заместительной терапии решающую роль имеют клинические данные.

Не следует добиваться оптимальных лабораторных показателей за счет назначения высоких доз глюко- и минералокортикоидов, что может привести к передозировке и клиническим симптомам гиперкортицизма.

В условиях заместительной терапии прогноз заболевания будет зависеть от ее адекватности, что делает обязательным обучение пациентов приемам самоконтроля и наблюдение за ними в специализированном лечебном учреждении.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Г. А. Мельниченко, доктор медицинских наук, профессор Г. Ф. Александрова, кандидат медицинских наук М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук, профессор Т. С. Елисеева, С. Ф. Машков

ГУ ЭНЦ, Диабетологический центр РАМН, Москва

Биохимические маркеры врожденной дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза | Гончаров | Проблемы Эндокринологии

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, при которых из-за мутаций в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза в коре надпочечников, наблюдается сдвиг в продукции основных стероидных гормонов от кортикостероидов к андрогенам.

Результатом этих дефектов является отсутствие или снижение в разной степени синтеза кортизола из его предшественника — холестерина (рис. 1).

Из-за недостатка циркулирующего кортизола передняя доля гипофиза (по принципу обратной связи) секретирует повышенные количества АКТГ, под влиянием которого развивается гиперплазия коры надпочечников [2, 15, 19].

Как видно на рис. 1, 7 ферментов обеспечивают синтез глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов в коре надпочечников. Гены для всех этих ферментов были клонированы и охарактеризованы. Ферменты CYP11A1, CYP17, CYP21B, CYP11B1, CYP11B2 связаны с цитохромом Р-450.

CYP17 (17-гидроксилаза) присутствует и в коре надпочечников, и в гонадах, тогда как CYP21B (21- гидроксилаза), CYP11B1 (lip-гидроксилаза) и CYP11B2 (18-гидроксилаза) присутствуют только в коре надпочечников, причем CYP17 (17-гидроксилаза) отсутствует в клубочковой зоне, где осуществляется синтез минералокортикоидов, CYP21B (21-гидроксилаза) экспрессируется в пучковой и сетчатой зонах, где происходит синтез глюкокортикоидов и андрогенов, CYP11В1 (11р-гидроксила- за) присутствует в клубочковой и пучковой зонах, а CYP11B2 (18-гидроксилаза) локализована только в клубочковой зоне, где осуществляется синтез минералокортикоидов. Зр-ол-стероиддегидрогеназа участвует в синтезе всех классов кортикостероидов и экспрессируется, кроме коры надпочечников, в гонадах, плаценте и периферических тканях (кожа, жировая ткань).

Более чем в 90% случаев генетические нарушения затрагивают ген, кодирующий 21-гидроксилазу [1, 8]. Эта ферментная система необходима для синтеза как кортизола, так и альдостерона.

Зачастую термин ВДКН употребляется как синоним дефекта именно этого фермента.

Прямым следствием такого дефекта является усиление синтеза стероидов, которые непосредственно предшествуют ферментативному блоку (17-гидроксилированных производных прогестерона и прегненолона), и андрогенов, путь биосинтеза которых не заблокирован.

Данный синдром имеет достаточно широкий диапазон клинических проявлений и подразделяется на 3 основные формы: наиболее тяжелая соль- теряющая (дефицит кортизола и альдостерона), простая вирильная (классическая, дефицит кортизола) и неклассическая (поздно проявляющаяся).

Тяжесть заболевания зависит от места повреждения гена, которое определяет степень потери активности 21- гидроксилазы.

Недостаточность фермента приводит к дефициту двух основных конечных продуктов стероидогенеза (кортизола и альдостерона) и избытку предшественников, накапливающихся перед дефектной ферментной реакцией, т. е.

на стадии превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезокси- кортизол и прогестерона в 11-дезоксикортикостерон. 17-Гидроксипрогестерон может превращаться в тестостерон и другие кортикостероиды через альтернативные пути биосинтеза в коре надпочечников и в других тканях.

Именно поэтому у таких больных может наблюдаться неполное отсутствие в крови тех или иных стероидов. Например, у больных с глубоким дефицитом 21-гидроксилазы был обнаружен близкий к нормальному уровень 21- гидроксилированных стероидов, что являлось результатом 21-гидроксилирования предшественников вне надпочечника [14].

Ген, кодирующий 21-гидроксилазу (CYP21), локализован на коротком плече хромосомы 6 и дублируется его псевдогеном (CYP21P), нефункциональным. Эти гены частично перекрываются, образуя так называемую полигенную область [12].

Псевдоген Р450с21А отличается от функционального гена тремя точечными мутациями, каждая из которых препятствует образованию мРНК активной 21-гидроксилазы [21]. Синтезированная при транскрипции псевдогена мРНК принимает участие в регуляции экспрессии функционального Р450с21В-гена [3].

Генетические повреждения, вызывающие дефицит 21- гидроксилазы, включают крупные делеции, крупные или небольшие конверсии и (наиболее часто) точечные мутации [17].

В настоящее время не вызывает сомнения существование множества генетических нарушений, приводящих к развитию ВДКН. Как и

В качестве гормонального маркера ВДКН может быть использован и 17-гидроксипрегненолон. Данный маркер используется нами при диагностике ВДКН в течение почти 3 лет с удовлетворительным результатом.

Концентрация 17-гидроксипрегненолона у больных с ВДКН превышает норму в 2—3 раза (табл. 1).

При определении обычными методами у больных неклассической формой ВДКН может не наблюдаться дефицита кортизола [15], однако базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-оксипрегненолона и 17-оксипрогестерона всегда выше, чем в контроле.

У больных с дефицитом 21-гидроксилазы наблюдается более низкий уровень свободного кортизола в моче — 72,6 ± 9,4 нмоль/л, чем у здоровых лиц — 117 ± 17,6 нмоль/л [5, 6].

Из-за дефицита 21-гидроксилазы у больных с ВДКН синтезируются значительные количества 21-дезоксикортизола (рис. 2) — стероида, концентрация которого у здоровых людей чрезвычайно мала (у мужчин — 0,33—0,87 нмоль/л, у женщин — 0,15—1,05 нмоль/л [9, 18].

Читайте также:  Что такое капсулярная контрактура - симптомы, причины, лечение

Совместное использование жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии [11, 20] позволило обнаружить не только высокую концентрацию 17-ок- сипрогестерона (79,9—997 нмоль/л) и низкую концентрацию кортизола (2,5 нмоль/л), но и присутствие значительных количеств 21 -дезоксикортизола (83,7—324,0 нмоль/л).

В настоящее время в связи с внедрением в лабораторную практику автоматизированных систем с прямым безэкстракционным определением кортизола в сыворотке регистрируются завышенные показатели кортизола у больных с ВДКН. Следует вспомнить работу J. Brotherton и В.

Rothbart [4], определявших кортизол у женщин с гирсутизмом и ВДКН пятью различными методами: РИА-3Н после экстракции этанолом, прямой РИА-1251, Дель- фия, Амерляйт, «Synelisa». Многие пациенты с ВДКН имели повышенный уровень кортизола (690 нмоль/л), хотя логически уровень кортизола должен быть низким.

Нереально высокие показатели концентрации кортизола обусловлены высокой перекрестной реакцией антисыворотки к нему, прежде всего с 21-дезоксикортизолом. Действительно, в молекулах кортизола и 21-дезоксикортизола имеются идентичные иммуноактивные функциональные группы: 11₽- и 21-гидроксилы.

Завышение уровней кортизола при этом оказывается прямо пропорциональным содержанию 21-дезоксикортизола в пробе и обратно пропорциональным степени дефицита 21-гидроксилазы [7].

при других рецессивных аутосомных патологиях, степень тяжести заболевания и клинические симптомы определяются двумя функционирующими аллелями гена, полученными от отца и матери. Большинство больных с ВДКН гетерозиготны и имеют разные нарушения в каждом аллеле [1, 2].

Наиболее распространенный гормональный маркер дефицита 21-гид- ркосилазы — повышенный уровень 17- гидроксипрогестерона в сыворотке или амниотической жидкости (при пренатальной диагностике) [16].

Степень повышения этого стероида определяется формой ВДКН: при классической форме его уровень возрастает в десятки раз, при неклассической — может быть в пределах физиологических колебаний, и только проба с АКТГ сопровождается значительно повышенным выбросом этого соединения.

Для проверки этого положения нами были проведены следующие исследования: 1) РИА-методом в произвольно выбранных 10 пробах сыворотки от больных с ВДКН определяли содержание кортизола;

  • из тех же проб сыворотки после экстракции стероидов выделяли фракцию кортизола с помощью хроматографии на колонке «Sephadex LH-20» и определяли его содержание тем же методом;
  • к исследуемым сывороткам добавляли кристаллический стандарт 21-дезоксикортизола (150 нг/мл) и снова определяли содержание кортизола с помощью того же метода.

Результаты исследования приведены в табл. 2.

Видно, что концентрации кортизола в сыворотке больных с ВДКН значительно превышают соответствующие показатели, полученные для фракции кортизола после хроматографии. Уровень собственно кортизола составляет 4,9 ± 1,0% от общей концентрации стероида.

Процент открытия добавленного стандарта 21-дезоксикортизола составлял 114,4 ±10,6. Следовательно 21-дезоксикортизол действительно обладает высоким иммунологическим сродством к антителам к кортизолу и поэтому определяется в иммунной реакции.

У больных с ВДКН уровень 21-дезоксикортизола в сыворотке может значительно превышать содержание кортизола, что определяется степенью блока 21-гидроксилазы.

Таблица 2

Результаты определения кортизола в сыворотке крови больных с ВДКН

Больные I II III IV
1 147,6 3,8 285,8 297,6
2 192,0 16,6 440,0 342,0
3 126,9 28,2 261,8 276,9
4 106,2 9,8 298,9 256,2
5 283,6 7,6 512,3 433,6
6 209,1 19,4 417,5 359,1
7 242,9 24,0 445,1 392,9
8 234,9 40,3 372,4 384,9
9 314,2 40,1 439,3 464,2
10 173,8 32,6 435,3 323,8
М 173,5 22,2 390,8 314,6
Медиана 200,6 21,7 426,4 350,55
S ± 67,3 ± 13,08 ± 87,75 ± 67,25

Примечание. I — определение кортизола прямым методом, II — после разделения на колонке «Serhadex LH-20», III — после добавления 21-дезоксикортизола, IV — ожидаемая концентрация кортизола.

Из сказанного выше следует, что определение содержания кортизола обычными прямыми методами иммуноанализа (включая автоматизированные системы) у больных с ВДКН не имеет практической диагностической ценности и его не следует включать в диагностический алгоритм ВДКН.

Уровень кортизола (как химической молекулы) у больных с ВДКН можно определить, только выделив его хроматографически перед количественным определением методами иммуноанализа.

Оптимальный вариант — использование метода газовой хроматографии и масс-спектрографии; сочетание этих методов позволяет количественно и качественно оценить весь спектр стероидов, включая и маркеры ВДКН. Высокая стоимость этой технологии и сложность эксплуатации ограничивают ее использование в рутинной лабораторной практике.

Она должна быть использована в специализированных референсных лабораториях, организация которых необходима при проведении неонатального скрининга.

Генетические методы выявления ферментативных дефектов при ВДКН внесли важный вклад в решение задачи раннего выявления заболевания. Однако эти методы выполнимы только в специализированных лабораториях при наличии высококвалифицированных специалистов и специального оборудования.

Поэтому продолжается поиск дополнительных биохимических маркеров ВДКН. Одни из них предложены японскими авторами [10]: метаболиты 17-гидроксипрогестерона и 21-де- зоксикортизона в моче (см. рис. 2) — прегнантриол и прегнантрионолон.

Методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией были убедительно показаны преимущества неинвазивного метода определения прегнантрионолона в моче новорожденных по сравнению с существующим методом неонатального скрининга (определение 17-гидроксипрогестерона в капиллярной крови) как по чувствительности, так и по специфичности. В работе также приводятся результаты сравнительного определения 17-гидроксипрогестерона различными методами иммуноанализа. Все они по чувствительности и специфичности уступают методу определения прегнантрионолона в моче. Следует отметить, что использование приведенной технологии как референсной необходимо предусмотреть при организации специализированных лабораторий по Национальной программе скрининга новорожденных на ВДКН.

Заключение

В рутинной диагностике дефицита 21-гидроксилазы необходимо использовать определение 17-гидроксипрогестерона проверенными иммунологическими методами, а также (желательно)

21-дезоксикортизола и его метаболита методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии. Определение кортизола прямыми методами иммуноанализа без использования хроматографии лишено смысла, так как в этом случае вместе с кортизолом определяется близкий ему по структуре 21-дезоксикортизол.

Первичная надпочечниковая недостаточность. Клинические рекомендации

  • Надпочечниковая недостаточность
  • Глюкокортикоиды
  • Кортизол
  • Минералокортикоиды
  • Альдостерон
  • Болезнь Адиссона
  • Адреналэктомия
  • Кортикотропин-рилизинг гормон
  • Кора надпочечника
  • Кортизол
  • Адренокортикотропный гормон
  • Ренин
  • Адренолейкодистрофия
  • Гидрокортизон
  • Флудрокортизон

Список сокращений

  1. НН – надпочечниковая недостаточность
  2. ХНН – хроническая надпочечниковая недостаточность
  3. ПНН –первичная надпочечниковая недостаточность
  4. КРГ – кортикотропин –рилизинг гормон
  5. АКТГ – адренокортикотропный гормон
  6. АРП – активность ренина плазмы
  7. ОЦДЖК – очень длинноцепочечные жирные кислоты
  8. АПС – аутоиммунный полиэндокринный синдром
  9. ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников
Читайте также:  Желтуха у новорожденных: причины, когда должна пройти, лечение в домашних условиях и чем она опасна

Термины и определения

  • Стероидогенез – процесс синтеза стероидных гормонов (в надпочечниках и гонадах) из холестерина.
  • Глюкокортикоид – гормон, синтезируемый в коре надпочечника (кортизол).
  • Минералокортикоид – гормон, синтезируемый в коре надпочечника (альдостерон).
  • Моногенное заболевание – наследственное заболевание, к которому приводят мутации в одном гене.
  • Адреналэктомия – хирургическое удаление надпочечника (односторонняя) или надпочечников (двухсторонняя).

1. Краткая информация

1.1. Определение

Надпочечниковая недостаточность (НН) – синдром, обусловленный дефицитом синтеза и секреции кортизола в коре надпочечников.

1.2. Этиология и патогенез

В большинстве случаев (но не во всех) дефицит глюкокортикоидов (кортизола) сочетается с дефицитом минералокортикоидов (альдостерона).

При отсутствии заместительной терапии надпочечниковая недостаточность является смертельно опасным заболеванием.

Пациент, страдающий хронической первичной надпочечниковой недостаточностью (ПНН), нуждается в постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами (и, в большинстве случаев, минералокорикоидами).

Хроническая ПНН – этиологически гетерогенное заболевание.

Поражение надпочечников может развиваться в результате воздействия внешних факторов – кровоизлияние (чаще у детей до 1 года), инфекционное (туберкулез), опухолевое (лимфома, метастазы), адреналэктомия (при опухолях надпочечников, болезни Кушинга). У детей чаще причиной ПНН является одно из наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением эмбриогенеза, деструкции надпочечников или дефектами стероидогенеза

Этиология первичной ХНН (Таблица 1)

Таблица 1. Этиология ПНН

Нозология Ген
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ВАРИАНТЫ
Врожденная дисфункция коры надпочечников (7 вариантов)
  1. StAR,
  2. CYP11A1,
  3. 3bГСД, CYP17,CYP21, CYP11В1, POR
Аутоиммунная изолированная НН Полигенное наследование (предрасполагающие аллели системы HLA-DQ, HLA-DR)
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа AIRE
Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа Полигенное наследование
Х-сцепленная адренолейкодистрофия ALD
Семейный изолированный глюкокортикоидный дефицит MC2R, MRAP, MCM4, NNT, STAR, ALADIN
Врожденная Х-сцепленная гипоплазия надпочечника ген DAX, делеция Х-хромосомы
Синдром Олгроува (Триплет А) ALADIN
Синдром Смита-Лемли-Опица DHCR7
IMAGe синдром Не известен
Синдром Кернса-Сейра Дефекты митохондриальной ДНК
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ВАРИАНТЫ
  • Двусторонняя адреналэктомия
  • Кровоизлияние в надпочечники
  • Метастатическое или опухолевое поражением надпочечников (лимфома и др)
  • Инфекционное поражение надпочечников (септикопиемия, туберкулез)
Нет генетической природы

1.4. Кодирование по МКБ – 10

  • E27.1 – Первичная недостаточность коры надпочечников;
  • E27.2 – Аддисонов криз;
  • E27.4 – Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников;
  • E27.8 – Другие уточненные нарушения надпочечников;

E27.9 – Болезнь надпочечников неуточненная.

1.5. Классификация

В зависимости от уровня поражения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники, НН бывает первичной, которая обусловлена патологией самих надпочечников, и центральной — вторичной (связанной со сниженной секрецией адренокортикотропного гомона (АКТГ) гипофиза) или третичной (связанной с нарушением секреции кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) в гипоталамусе).

Данные рекомендации посвящены хронической первичной надпочечниковой недостаточности (ПНН).

1.6. Клиническая картина

Недостаточность глюкокортикоидов (кортизола) проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, снижением аппетита и потерей веса, обмороками, судорогами с потерей сознания. Судорожный синдром обусловлен низким уровнем глюкозы в крови (гипогликекмией), чаще развивается после длительного ночного перерыва в приемах пищи.

Недостаточность минералокортикоидов (альдостерона) проявляется тошнотой, повышенной потребности в соли, рвотой, повторной и не приносящей облегчения, приводящей к обезвоживанию, что принято называть «сольтеряющими кризами». Симптомы обычно резко усиливаются на фоне других заболеваний, высокой температуры, стрессовых ситуаций.

Почти все симптомы дефицита кортизола и альдостерона являются неспецифичными, то есть могут быть признаком заболеваний других органов и систем (желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и др).

Наиболее специфическими проявлениями первичной надпочечниковой недостаточности являются гиперпигментации кожи и /или слизистых и повышенная потребность в соли. Часто окружающие впервые замечают гиперпигментацию на открытых участках тела (лицо, кисти рук).

Максимальные проявления гиперпигментации отмечаются на коже наружных половых органов, подмышечных областей, коленей, локтей, а также пигментируются соски, пупок, перианальная область и рубцы на месте повреждения кожи.

Участки гиперпигментации могут быть на слизистых оболочках полости рта.

При центральных формах гипокортицизма никогда не бывает гиперпигментаций, т.к. уровень АКТГ всегда низкий.

Для вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности не характерен дефицит минералокортикоидов (альдостерона), следовательно, симптомов потери соли у таких пациентов не будет.

Остальные клинические признаки являются общими для первичной, вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности

2. Диагностика

2.1.Жалобы и анамнез

Жалобы:

  • судорожный синдром
  • гиперпигментация кожи
  • приступы гипогликемии (потеря сознания, дрожь, потоотделение)
  • постоянная слабость
  • повышенная утомляемость
  • снижение аппетита, потеря веса
  • повторная рвота, тошнота, диарея на фоне заболеваний, высокой температуры, стресса
  • тяга к соленой пище

Данные анамнеза

  • Наличие у пациента заболевания, одним из компонентов которого может быть надпочечниковая недостаточность
  • Наличие близких родственников, страдающих наследственными формами хронической надпочечниковой недостаточности

Пациенты без каких-либо клинических проявлений ХНН, но имеющие заболевание, компонентом которого может быть ХНН, а также родственников с наследственной формой ХНН следует относить в группу высокого риска по развитию НН. В таком случае необходимо генетическое консультирование, специфическое обследование, включающие генетическую диагностику и/или проведение уточняющей диагностики на наличие скрытой субклинической ХНН.

Определение конкретной нозологической формы надпочечниковой недостаточности позволяет предсказывать течение заболевания, вероятность появления патологии других органов и систем и определять тактику лечения пациента.

Установление генетического дефекта при наследственных формах гипокортицизма дает возможность определить риск рождения больных детей в семье пациента, проводить пренатальную диагностику, а в некоторых случаях и пренатальное лечение плода [BIII].

2.2. Физикальный осмотр

При осмотре диагностическое значение имеют следующие симптомы:

  • гиперпигментация кожных покровов и слизистых (локальная или диффузная);
  • бледность или сероватый оттенок кожи;
  • низкое АД;
  • дефицит массы тела или резкая потеря веса.

Ни одно из клинических проявлений не является строго специфическим критерием диагностики ХНН и требует лабораторного подтверждения [BII].

2.3. Лабораторная диагностика

  • На первом этапе обследования рекомендуется проанализировать следующие лабораторные показатели:
  1. Уровень кортизола в сыворотке (в 8.00)
  2. Уровень АКТГ в плазме крови (в 8.

    00)

  3. Глюкоза в сыворотке крови
  4. Уровень калия в сыворотке крови
  5. Уровень натрия в сыворотке крови
  6. Ренин в плазме крови (активность ренина плазмы)

Уровень убедительности рекомендаций В.

Уровень достоверности доказательств 3.

Комментарий: Забор крови для гормональных исследований производят утром в 8-9.00 натощак.

В условиях стационара забор крови для измерения ренина, АРП проводят лежа, после ночного сна пациент не должен принимать вертикальное положение до момента забора крови или лежать в течение 2х часов перед процедурой забора крови. При невозможности забора крови лежа применяются другие нормативы для оценки показателя ренина.

  • Рекомендовано первым диагностическим шагом определить уровень базального кортизола и АКТГ в крови.

Уровень убедительности рекомендаций В. Уровень достоверности доказательств 2.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector