Функции глюкагона. Влияние глюкагона на гликогенолиз

Glucagonum (род. Glucagoni)

Одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 остатков аминокислот.

Список кодов МКБ-10

• E16.2 Гипогликемия неуточненная

Физиологический антагонист инсулина. Гормон, вырабатываемый альфа-клетками островков Лангерганса; получают из поджелудочных желез свиней или крупного рогатого скота и методами генной инженерии. Кристаллический белый порошок, содержащий менее 0,05% цинка. Практически нерастворим в воде; хорошо растворяется при pH ниже 3 и выше 9,5.

Фармакологическое действие — гипергликемическое, спазмолитическое.

Связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней (печень, скелетная мускулатура) и, опосредованно, через Gs белки, активирует аденилатциклазу — фермент, переводящий АТФ в цАМФ, который, в свою очередь, повышает активность фосфорилазы, расщепляющей гликоген в печени и мышцах до глюкозы и инактивирующей гликогенсинтетазу, т.е. стимулируется гликогенолиз и глюконеогенез. В других тканях (миокард, гладкие мышцы) возбуждает второй тип глюкагоновых рецепторов, увеличивает концентрацию внутриклеточного инозитолтрифосфата, снижает содержание внутриклеточного Ca2+ и расслабляет гладкие мышцы. Вместе с тем, глюкагон оказывает положительное инотропное влияние на миокард.

При в/м введении Tmax составляет 13 мин, Cmax — 6,9 нг/мл. При п/к введении Tmax — 20 мин, Cmax — 7,9 нг/мл. Метаболизируется в печени, почках, плазме, тканях в ходе ферментного протеолиза. T1/2 — 3–6 мин. Выводится почками.

Гипергликемическое действие проявляется через 5–20 мин после в/в введения, через 15–26 мин после в/м введения, через 30–45 мин после п/к введения, продолжительность эффекта — до 90 мин.

Спазмолитическое действие после в/в введения наблюдается через 45–60 с, после в/м введения — через 8–10 мин (4–7 мин после дозы 2 мг); продолжительность действия зависит от дозы и составляет после в/в введения 12–27 мин (1 мг), 21–32 мин (2 мг), после в/в введения — 9–17 мин (0,25–0,5 мг), 22–25 мин (2 мг).

Может использоваться при ряде диагностических исследований, в т.ч.

при рентгенологическом исследовании ЖКТ с использованием бария в условиях искусственной гипотонии, ангиографии, компьютерной томографии, МРТ, диагностике кровотечений из тонкой кишки с применением меченых технецием эритроцитов, гистеросальпингографии, а также при интоксикации бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов, обструкции пищевода инородными телами. Имеются данные о применении для шоковой терапии у больных психическими заболеваниями.

Гипогликемия, гипогликемическая кома.

Гиперчувствительность (в т.ч. к свиным и/или говяжьим белкам в анамнезе), гипергликемия, инсулинома (возможно развитие парадоксальной гипогликемической реакции), феохромоцитома (стимулируя выброс катехоламинов в кровь, может вызвать резкое повышение АД).

Не проходит через человеческий плацентарный барьер и может использоваться для лечения тяжелой гипогликемии во время беременности.

Категория действия на плод по FDA — B.

Неизвестно, экскретируется ли глюкагон в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются с молоком у женщин, следует соблюдать осторожность при применении глюкагона в период грудного вскармливания. Клинические исследования у кормящих матерей не проводились, однако при назначении препарата в период грудного вскармливания какого-либо риска для ребенка не отмечалось.

• Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): транзиторное повышение АД, тахикардия.
• Аллергические реакции: высыпания на коже и зуд, крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок.
• Прочие: гипокалиемия,  дегидратация.

Усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов.

Симптомокомплекс включает неукротимую рвоту, признаки гипокалиемии (выраженная мышечная слабость, анорексия, аритмия, миалгия, судороги отдельных групп мышц) и дегидратацию.

Лечение: симптоматическое с постоянным мониторингом содержания калия в крови. В случае неукротимой рвоты проводится регидратация больного и восполнение потерь калия.

В/в, в/м или п/к взрослым и детям с массой тела >20 кг вводится 0,5–1 мг, детям с массой тела менее 20 кг — 0,5 мг (20–30 мкг/кг); при необходимости через 12 мин повторяют.

Глюкагон не эффективен при лечении пациентов, в печени которых запасы гликогена истощены. Поэтому он будет неэффективен у голодающих пациентов, у больных с надпочечниковой недостаточностью и хронической гипогликемией, а также если гипогликемия вызвана чрезмерным употреблением алкоголя.

1. После введения глюкагона необходимо контролировать содержание глюкозы в плазме крови.
2. Следует соблюдать осторожность при применении у больных с инсулиномой или глюкагономой.
3. Больной сахарным диабетом должен строго придерживаться врачебных рекомендаций, направленных на предупреждение гипогликемических состояний.

Глюкагоноподобный пептид-2 и глюкагон у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко-Кушинга: особенности секреции и влияние на метаболизм глюкозы

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) и акромегалия характеризуются частым развитием нарушений углеводного обмена (при акромегалии до 56%, а при эндогенном гиперкортицизме до 50%) [1]. Эти нарушения обусловлены воздействием кортизола и ИРФ-1/СТГ на гомеостаз глюкозы. Однако непосредственные механизмы развития предиабета и сахарного диабета (СД) при этих заболеваниях требуют уточнения.

В патогенезе СД 2-го типа существенную роль играет нарушение оси инсулин-глюкагон, а также снижение секреции и действия гормонов инкретинового ряда — глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) [2, 3]. Участие данных гормонов в развитии других типов диабета неясно.

Мы предположили, что дисфункция инкретиновой системы может усугублять нарушения углеводного обмена у больных с БИК и акромегалией. Однако ранее проведенное нами исследование не выявило существенных отклонений от нормы в секреции ГПП-1 и ГИП у больных с БИК и акромегалией, имеющих предиабет и СД [4].

В то же время основной находкой этого исследования было обнаружение гиперсекреции глюкагона у больных с БИК и акромегалией.

Имеются данные о том, что секреция глюкагона стимулируется глюкагоноподобным пептидом 2-го типа (ГПП-2) [2].

ГПП-2 — производное проглюкагона; он синтезируется субпопуляцией энтероэндокринных L-клеток в эпителии тонкой кишки из проглюкагона, расщепление которого приводит к образованию, помимо ГПП-2, еще и ГПП-1, оксинтомодулина и глицентина [5, 7].

ГПП-2 также синтезируется отдельной популяцией нейронов в стволе головного мозга, которая контролируется гипоталамусом, играющим ключевую роль в регуляции пищевого поведения [6].

Рецептор ГПП-2 имеется в центральной нервной системе, особенно в ключевых зонах регуляции энергетического баланса, включая гипоталамус, гиппокамп и ствол мозга [8, 9]. Являясь нейротрансмиттером, ГПП-2 может опосредовать проглюкагонергическую синаптическую трансмиссию, связывающую гипоталамус и ствол мозга, и играть роль сигнала насыщения в контроле пищевого поведения [10].

Возросший в последнее время интерес к ГПП-1 отвлек внимание от изучения других производных проглюкагона. Изначально ГПП-2 не был оценен как гормон, способный влиять на секрецию инсулина и углеводный обмен; однако результаты последних исследований свидетельствуют о возможном положительном влиянии ГПП-2 на метаболизм глюкозы [11, 12].

К настоящему времени отсутствует полное понимание механизмов действия ГПП-2 у лиц с СД 2-го типа другими типами диабета.

В ряде исследований утверждалось, что дефицит рецепторов ГПП-2 не связан с изменениями уровня гликемии натощак, толерантности к глюкозе или концентрации глюкагона [13].

В других экспериментах было обнаружено, что внутривенное введение данного пептида приводит к повышению концентрации глюкагона в плазме [14, 15].

Редкие исследования инкретиновой системы при нейроэндокринных заболеваниях также дают мало информации о роли ГПП-2 в развитии нарушений углеводного обмена. В одном из исследований [16] было продемонстрировано, что кортизол стимулирует секрецию ГПП-2 посредством влияния на эндокринные клетки кишечника.

У животных ГПП-2 повышает эндогенную экспрессию факторов роста, в том числе ИРФ-1 [17]; это обусловливает эффективность препарата ГПП-2 в отношении регенерации эпителия тонкой кишки при синдроме короткой кишки. Возможность активации факторов роста под действием ГПП-2 при акромегалии остается неизвестной.

Цель исследования — изучение секреторного ответа ГПП-2 и глюкагона на углеводную нагрузку у пациентов с БИК и акромегалией.

Материал и методы

• Дизайн исследования
• Проведено экспериментальное контролируемое нерандомизированное одномоментное исследование с участием пациентов с активной стадией БИК и акромегалии, не получавших лечения по поводу основного заболевания.
• Критерии соответствия
• Критериями включения в исследование являлись возраст старше 18 лет, впервые установленный диагноз акромегалии или БИК, отсутствие медикаментозной терапии основного заболевания, оказывающей влияние на углеводный обмен (аналоги соматостатина), отсутствие нарушений углеводного обмена и терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) в анамнезе.
• Критериями исключения были беременность или период лактации, подтвержденный АКТГ-эктопический синдром, острый панкреатит или хронический панкреатит в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Диагноз БИК был установлен в стационаре с использованием как минимум трех тестов, подтверждающих эндогенный гиперкортицизм [повышение уровня свободного кортизола в моче (референсное значение 413 нмоль/сут), кортизола в слюне, собранной в 23:00 (0,5—9,4 нмоль/л) [5], кортизола в крови вечером (46—270 нмоль/л) и отсутствие падения уровня кортизола ниже 50 нмоль/л в ходе малой пробы с дексаметазоном]. АКТГ-зависимый гиперкортицизм диагностировался при уровне АКТГ выше 10 пг/мл; дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого гиперкортицизма проводилась согласно Российским клиническим рекомендациям по БИК [6], а именно применялись большая проба с дексаметазоном (БПД) (снижение уровня кортизола утром на 60% от исходного при приеме 8 мг дексаметазона накануне в 23:00), двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции кортиколиберином, МРТ головного мозга.

1. Диагноз акромегалии был установлен при отсутствии подавления уровня СТГ до менее 1 нг/мл в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) и повышение уровня ИРФ-1 выше возрастных значений.
2. Виды нарушений углеводного обмена устанавливались на основании критериев ВОЗ от 2013 г. [18]:
3. — нарушенная толерантность к глюкозе: уровень глюкозы в плазме натощак менее 7,0 ммоль/л, через 2 ч после OГТТ ≥7,8 —

Инсулин и глюкагон: враги или союзники? – от ДиаМарка в интернет-магазине

Любому диабетику знакомы эти два гормона. Первый — инсулин — транспортирует сахар из крови к инсулинозависимым тканям, где этот сахар преобразуется в энергию.

В здоровом организме инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы. Глюкагон — тоже гормон. Также как и инсулин он производится в поджелудочной железе, только альфа-клетками.

Глюкагон обладает противоположным инсулину действием — способствует высвобождению запасов глюкозы.

Выходит, глюкагон — враг инсулина? Или все-таки друг? Давайте попробуем разобраться.

В организме есть клетки, чувствительные к колебаниям уровня сахара крови, назовем их клетки-датчики. Когда человек начинает есть углеводы, сахар крови повышается, датчики замечают это и стимулируют бета-клетки вырабатывать больше инсулина.

По протокам гормон попадает в кровь и направляется к инсулинозависимым клеткам. Словно ключ, инсулин открывает вход в клетки — теперь молекулы сахара из крови могут попасть в клетку, обеспечив ее энергией.

Когда человек ест — выработка инсулина увеличивается, когда не ест — сохраняется на фоновом уровне.

Если датчики обнаруживают, что сахар крови приближается к нижней границе, они сигнализируют об этом альфа-клеткам, и те начинают выработку глюкагона. Глюкагон говорит печени, что пора делиться запасами глюкозы, глюкоза расщепляется и попадает в кровь, сахар повышается. В норме инсулин и глюкагон дополняют и корректируют работу друг друга. В этой ситуации, они, определенно, союзники!

Что происходит у диабетика

Так как у диабетиков инсулин не вырабатывается или вырабатывается, но в недостаточном количестве, то функция регуляции сахара крови ложится на плечи человека.

Говорить о той же скорости и точности, с которой здоровый организм корректирует уровень глюкозы, не приходится, хотя бы потому, что искусственный инсулин вводится в подкожно-жировую клетчатку, ему нужно время, чтобы попасть в кровь и начать действовать. 

Если человек с диабетом просчитался с углеводами, переколол инсулина, не учел физическую нагрузку и т.д., случается гипогликемия. Тогда на помощь приходит глюкагон.

Датчики видят недостаток сахара, вырабатывается глюкагон, он стимулирует распад глюкозы в печени, из органа глюкоза попадает в кровь, сахар повышается. Одно НО: сколько глюкозы выбросит печень — неизвестно, именно поэтому после не купированной вовремя гипо иногда случается гипер.

И все же, несмотря на это “НО”, не будем недооценивать глюкагон, ведь именно он спасает диабетика от тяжелой гипогликемии.

Чтобы максимально точно имитировать работу здоровой поджелудочной железы, люди с диабетом должны: часто проверять уровень сахара крови, чтобы рассчитать дозировку лекарства/своевременно подколоть инсулин/съесть быстрые углеводы; точно подсчитывать углеводы и знать свои коэффициенты; потреблять достаточное количество углеводов, чтобы в печени и мышцах всегда были запасы глюкозы.

Глюкагон (функция гормона, физиология, патофизиология, диагностика, норма, регуляция, клиническое значение)

Признание глюкагона гормоном последовало за новаторской работой Унгера, сообщившей о его количественном определении с помощью радиоиммуноанализа. Унгер впервые сообщил о гликогенолитическом, глюконеогенном и кетогенном эффектах глюкагона у собак.

Физиология глюкагона

Глюкагон, вырабатываемый альфа-клетками островков поджелудочной железы, стимулирует выработку глюкозы посредством гликогенолиза и глюконеогенеза.

Ген proglucagon кодирует его, и пептид proglucagon обрабатывается прогормон-конвертазой-2 (PC2) с получением зрелого пептида из 29 аминокислот.

Усиление транскрипции глюкагона осуществляется аминокислотами и циклическим АМФ в поджелудочной железе и клетках кишечника, а также передачей сигналов Wnt в кишечнике. Повышенные концентрации глюкагона в плазме и гиперглюкагонемия способствуют гипергликемии диабета.

Гиперглюкагонемия также возникает при других клинических состояниях, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, глюкагон-продуцирующие опухоли и после операции по шунтированию желудка. В этом кратком обзоре мы рассмотрим соответствующую биохимию, физиологию, измерение и клиническую значимость глюкагона.

Проблемы изучения данного гормона

Глюкагон и инсулин работают вместе, чтобы поддерживать эугликемию и транспорт глюкозы в ткани. Уровни глюкозы в крови определяют, активирован или подавлен глюкагон или инсулин.

Низкий уровень глюкозы в плазме стимулирует секрецию глюкагона, что, в свою очередь, способствует глюконеогенезу и гликогенолизу в печени для нормализации уровня глюкозы в плазме.

Избыток глюкагона может возникнуть в результате опухоли в хвосте или теле поджелудочной железы, что может привести к синдрому глюкагономы, включающему потерю веса, некролитическую мигрирующую эритему (NME), диабет и аномалии слизистой оболочки, включая стоматит, хейлит и глоссит.

Клеточные механизмы синтеза и регуляции

Глюкагон играет роль в выработке глюкозы в печени после блокирования эндогенного производства глюкагона и инсулина. Проглюкагон расщепляется прогормон-конвертазой 2 (PC2) с образованием полностью обработанного биоактивного глюкагона и выделяется из панкреатических альфа-клеток в ответ на гипогликемию или повышение концентрации аминокислот.

Его секреция усиливается оксинтомодулином и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (GIP), а ингибируется глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1). Автономная нервная система также может играть важную роль в секреции глюкагона. Было показано, что паракринные факторы регулируют выработку глюкагона из панкреатических альфа-клеток.

В островках ГАМК, соматостатин и инсулин ингибируют секрецию глюкагона. Повышение уровня глюкозы также ингибирует секрецию глюкагона, в то время как гипогликемия стимулирует глюкагон и другие контррегуляторные гормоны, такие как адреналин и кортизол, корректировать гипогликемию и избегать ее серьезных последствий.

Гормон инкретина GLP-1 также ингибирует секрецию глюкагона. Глюконеогенные аминокислоты, такие как аланин, стимулируют секрецию глюкагона.

Хотя остается неизвестным, является ли обратная связь глюкагона с альфа-клетками аутокринным способом, согласно недавним исследованиям, альфа-клетки не экспрессируют рецептор глюкагона (GCGR), и поэтому он может регулировать свою собственную секрецию путем активации инсулина.

Системы органов, регулируемые данным гормоном

Подобно инсулину, секреция глюкагона строго регулируется в зависимости от уровня глюкозы в крови. Гипогликемия стимулирует альфа-клетки поджелудочной железы выделять глюкагон.

В поджелудочной железе прогормон-пропротеин-конвертаза 2 перерабатывает проглюкагон (160 аминокислот (аа)) в гликентин-связанный панкреатический полипептид (GRPP, 1–30 аа), глюкагон (33–61 аа), промежуточный пептид-1 (IP- 1) и главный фрагмент проглюкагона (72–158 лет).

В кишечнике проглюкагон под действием PC1 / 3 перерабатывается в глицинтин (1–69 ак), GLP-1 (78–107 ак), IP-2 и GLP-2 (152–158 ак). Глицинтин далее расщепляется на GRPP (1–30 аа) и оксинтомодулин (33–69 аа). В кишечнике также образуется глюкагон с удлиненной по N-концу формой (1–61 аа).

Следовательно, вся аминокислотная последовательность проглюкагона также присутствует в оксинтомодулине и глицинтине, которые L-клетки кишечника выделяют в ответ на прием пищи. Существуют сообщения об экстрапанкреатической секреции глюкагона после панкреатэктомии у людей и собак.

Кроме того, молекула с молекулярной массой, аналогичной молекулярной массе глюкагона поджелудочной железы, сообщает о продукции в желудочно-кишечном тракте нескольких видов.

Функция глюкагона

Основная функция глюкагона заключается в повышении уровня глюкозы в печени, тем самым восстанавливая эугликемию.

Введение глюкагона повышает уровень глюкозы через глюконеогенез и гликогенолиз у голодных или кормленных животных и у людей. Инкубация глюкагон-индуцированного выхода глюкозы из первичных гепатоцитов в культуре.

Ингибирование передачи сигналов глюкагона приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме.

Механизм синтеза и регуляции

Глюкагон связывается со своим мембраносвязанным рецептором, семипроходным трансмембранным рецептором, связанным с G-белком.

Ген рецептора глюкагона ( GCGR ) кодирует рецептор и обладает высокой экспрессией в печени и почках и меньшей экспрессией в сердце, адипоцитах, лимфобластах, селезенке, поджелудочной железе, мозге, сетчатке, надпочечниках и желудочно-кишечном тракте.

[16] При связывании глюкагона рецептор стимулирует аденилатциклазу, которая индуцирует уровни цАМФ и активацию пути протеинкиназы A (PKA). Другие исследования также показали, что глюкагон может активировать другие пути, включающие 5'-AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и c-Jun N-терминальную киназу (JNK).

Передача сигналов глюкагона, способствуя гликогенолизу, ингибирует синтез гликогена в печени. После стимуляции глюкагоном активированная PKA фосфорилирует гликогенфосфорилазную киназу, которая фосфорилирует серин-14 остаток гликогенфосфорилазы.

Эта активированная гликогенфосфорилаза фосфорилирует гликоген, что приводит к увеличению гликогенолиза и продукции глюкозо-6-фосфата. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозу с помощью глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к повышению уровня глюкозы в плазме.

Глюкагон-модулированная активность глюкозо-6-фосфатазы посредством PKA-зависимой активации PGC-1.

В дополнение к стимулированию гликогенолиза, глюкагон также ингибирует гликогенез в печени в то же время. Гликогенсинтаза является важным регуляторным ферментом на пути гликогенеза. Этот фермент катализирует перенос глюкозильного остатка от UDP-глюкозы к невосстанавливающему концу молекулы разветвленного гликогена.

Глюкагон индуцирует фосфорилирование гликогенсинтазы и тем самым ингибирует активность гликогенсинтазы в печени. Фосфорилирование гликогенсинтазы множественными киназами, включая ПКА и другие серин / треонинкиназы, приводит к постепенной инактивации, что приводит к снижению синтеза гликогена и, следовательно, увеличивает выброс глюкозы в кровь.

Индуцированная глюкагоном фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK) является ферментом на стадии, ограничивающей скорость глюконеогенеза в печени. Активация PKA приводит к активации CREB, что приводит к усилению синтеза белка PGC-1. Как PGC-1, так и HNF-4 вместе усиливают транскрипцию гена PEPCK. Глюкагон-индуцированная глюкозо-6-фосфатаза.

В дополнение к вышеуказанным функциям глюкагон ингибирует гликолиз, ингибируя фосфофруктокиназу-1.

Глюкагон также стимулирует липолиз и кетогенез, и отношение глюкагона к инсулину, воспринимаемое печенью, является критическим сигналом для печени для превращения жирных кислот в кетоновые тела, как при диабетической гипергликемической коме.

Лабораторная диагностика

Глюкагон имеет период полураспада 3-6 минут. Следовательно, сбор образцов должен осуществляться в охлажденных пробирках с ингибитором протеолитического фермента.

У взрослых и детей нормальные уровни в плазме составляют менее 120 пг / мл, в то время как в холодной крови уровни могут достигать 215 пг / мл.

Сбор проб должен проводиться в пробирках с этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) или дикалия ЭДТА плюс апротинин после голодания в течение ночи. Хранение в ожидании проведения измерений должно быть при -70 ° С после отделения от клеток.

У пациентов с почечной недостаточностью могут быть повышенные уровни проглюкагона с удлиненным N-концом (1-61 а.а.); таким образом, измерения глюкагона у субъектов с нарушением функции почек могут привести к переоценке эндогенной секреции глюкагона. Стабильность молекулы глюкагона и чувствительность анализа должны учитываться при измерении уровней глюкагона.

Патофизиология

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) повышенный уровень глюкагона в плазме наблюдается в состоянии натощак и дефектное подавление в постпрандиальном состоянии, что приводит к высоким уровням глюкагона в крови. Это дефектное состояние привело к бигормональной гипотезе и важности глюкагона в патогенезе диабета.

Гиперглюкагонемия наблюдается у пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Гиперглюкагонемия из-за удлиненных по N-концу форм молекулы глюкагона может быть обнаружена у пациентов с почечной дисфункцией.

Клиническое значение

Хотя измерение уровня глюкагона в плазме не рекомендуется при диагностике и лечении диабета, роль глюкагона в патогенезе диабета, особенно СД2, была подтверждена препаратами, которые модулируют ось инкретина, такими как агонисты рецептора GLP-1, которые ингибируют глюкагон и уменьшают гипергликемию и ингибиторы DPP4, которые увеличивают эндогенный GLP-1 и, следовательно, ингибируют глюкагон и гипергликемию.

Авторы: Сентил К. Венугопал; Ишварлал Джиалал.

Литература

1. Cherrington A, Vranic M. Role of glucagon and insulin in control of glucose turnover. Metab. Clin. Exp. 1971 Jun;20(6):625-8.
2. Unger RH, Cherrington AD. Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover. J. Clin. Invest. 2012 Jan;122(1):4-12.
3. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003 Apr;284(4):E671-8.
4. Wewer Albrechtsen NJ, Junker AE, Christensen M, Hædersdal S, Wibrand F, Lund AM, Galsgaard KD, Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T. Hyperglucagonemia correlates with plasma levels of non-branched-chain amino acids in patients with liver disease independent of type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018 Jan 01;314(1):G91-G96.
5. Sandhu S, Jialal I. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Nov 27, 2019. Glucagonoma Syndrome.
6. Cherrington AD, Liljenquist JE, Shulman GI, Williams PE, Lacy WW. Importance of hypoglycemia-induced glucose production during isolated glucagon deficiency. Am. J. Physiol. 1979 Mar;236(3):E263-71.
7. Holst JJ, Albrechtsen NJW, Gabe MBN, Rosenkilde MM. Oxyntomodulin: Actions and role in diabetes. Peptides. 2018 Feb;100:48-53.
8. Cejvan K, Coy DH, Efendic S. Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type 2 somatostatin receptors in rats. Diabetes. 2003 May;52(5):1176-81.
9. Rorsman P, Berggren PO, Bokvist K, Ericson H, Möhler H, Ostenson CG, Smith PA. Glucose-inhibition of glucagon secretion involves activation of GABAA-receptor chloride channels. Nature. 1989 Sep 21;341(6239):233-6.
10. Gylfe E, Gilon P. Glucose regulation of glucagon secretion. Diabetes Res. Clin. Pract. 2014 Jan;103(1):1-10.
11. Kieffer TJ, Heller RS, Unson CG, Weir GC, Habener JF. Distribution of glucagon receptors on hormone-specific endocrine cells of rat pancreatic islets. Endocrinology. 1996 Nov;137(11):5119-25.
12. Holst JJ, Pedersen JH, Baldissera F, Stadil F. Circulating glucagon after total pancreatectomy in man. Diabetologia. 1983 Nov;25(5):396-9.

Глюкаген 1 мг гипокит : инструкция по применению

• Активное вещество: глюкагона гидрохлорид генно-инженерный — 1 мг (соответствует 1 ME).
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, вода для инъекций.
• (В состав могут также входить кислота хлористоводородная и/или натрия гидроксид, используемые при производстве препарата для подбора pH). 

Глюкагон не проходит через человеческий плацентарный барьер. Имеющиеся данные об использовании глюкагона у беременных женщин с сахарным диабетом свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия как на течение беременности, так и на здоровье плода и новорожденного.

Глюкагон очень быстро выводится из кровотока (в основном через печень, Т|/2 = 3-6 мин), таким образом, количество глюкагона, выделяемое с молоком матери после применения препарата по поводу тяжелой гипогликемии, чрезвычайно мало.

Поскольку глюкагон разрушается в пищеварительном тракте и, следовательно, не всасывается в неизмененном виде, он не оказывает никакого метаболического действия на ребенка. Взрослым и детям с массой тела более 25 кг или старше 6-8 лет вводят 1 мг (1 мл, отметка на шприце 1/1).

Детям с массой тела менее 25 кг или младше 6-8 лет вводят 0,5 мг (0,5 мл, отметка на шприце 1А) подкожно или внутримышечно. Пациент обычно приходит в сознание в течение 10 минут после введения препарата.

После того, как пациент придет в сознание, ему необходимо дать пищу, богатую углеводами, для предотвращения повторного развития гипогликемии и восстановления гликогена в печени. Если в течение 10 минут больной не придет в сознание, ему необходимо ввести внутривенно декстрозу. Всем пациентам с тяжелой формой гипогликемии необходима медицинская помощь.

Для диагностики (подавление сократительной способности органов желудочно- кишечного тракта)

ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит должен вводиться только медицинским персоналом. После внутривенного введения 0,2-0,5 мг действие препарата начинается в течение 1 минуты и длится от 5 до 20 минут в зависимости от обследуемого органа. После внутримышечного введения 1-2 мг действие препарата

начинается через 5-15 минут и продолжается 10-40 минут в зависимости от обследуемого органа.

После завершения процедуры пациенту надо дать богатые углеводами продукты, если это совместимо с применяемой диагностической процедурой.

В зависимости от используемого метода диагностики и способа введения, доза препарата составляет 0,2-2 мг.

Обычная диагностическая доза, используемая для расслабления мышц желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки, составляет 0,2-0,5 мг при внутривенном введении и 1 мг при внутримышечном введении.

Доза для расслабления мышц прямой кишки составляет 0,5-0,75 мг при внутривенном введении и 1-2 мг при внутримышечном введении. 

Частота возникновения побочных реакций, связанных с применением препарата ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит как в клинических исследованиях, так и в процессе постмаркетингового наблюдения, представлена ниже.

Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых поступали спонтанные сообщения, представлены как «очень редкие». Сообщения о побочных реакциях при постмаркетинговом использовании очень редки.

Однако, для постмаркетинговых исследований характерны заниженные данные побочных реакций, что следует учитывать при интерпретации полученных результатов о количестве этих реакций. Количество эпизодов использования препарата оценивается как 46,9 миллионов за 16 лет.

Частота побочных реакций определялась следующим образом: очень редко (< 1/10000); редко (> 1/10000, < 1/1000); нечасто (> 1/1000, < 1/100); часто (> 1/100, < 1/10).

Редко: боли в животе. Помимо указанных выше, при диагностическом применении наблюдались следующие побочные реакции Со стороны обмена веществ Нечасто: гипогликемия. После диагностических процедур она может быть выражена сильнее у пациентов натощак (см. раздел «Особые указания»). Очень редко: гипогликемическая кома. Со стороны сердечно-сосудистой системы Очень редко: брадикардия, тахикардия, снижение артериального давления (АД), повышение АД. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались только в тех случаях, когда ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит использовался как вспомогательное средство при проведении эндоскопических или радиографических процедур. На фоне бета-адреноблокаторов введение препарата ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит может привести к выраженной тахикардии и повышению АД. Инсулин: Действие глюкагона противоположно действию инсулина (инсулин антагонист глюкагона). Индометацин: при совместном применении глюкагон может утратить способность повышать содержание глюкозы в крови и даже вызвать гипогликемию. При терапии тяжелых гипогликемических состояний — — После того, как пациент пришел в сознание, для предотвращения повторного развития гипогликемии ему следует дать богатые углеводами продукты для восстановления запасов гликогена в печени. Диагностическое применение Пациенты, получавшие глюкагон в связи с диагностическими процедурами, могут почувствовать дискомфорт, особенно если процедуры проводились натощак. Имеются сообщения о случаях тошноты, гипогликемии и изменения АД в этих ситуациях. После завершения диагностической процедуры голодавшим пациентам следует дать богатый углеводами продукт, если это совместимо с применявшейся диагностической процедурой. Если голодание необходимо после обследования или в случае тяжелой гипогликемии, может потребоваться внутривенное введение декстрозы (глюкозы). Глюкагон является антагонистом инсулина, и следует соблюдать осторожность при применении препарата ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит у больных с инсулиномой, а также с глюкагономой. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит в качестве вспомогательного средства при проведении эндоскопических или радиографических процедур у пациентов с сахарным диабетом или у пожилых пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы. ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит не следует вводить в виде внутривенной инфузии. Флакон с препаратом ГлюкаГен® снабжен пластиковым колпачком, который следует снять перед приготовлением раствора. Нельзя использовать приготовленный раствор, если он имеет гелеобразную консистенцию или содержит нерастворенные частицы.

ГлюкаГен 1мг ГипоКит : инструкция по применению

При терапии тяжелых гипогликемических состояний

После того, как пациент пришел в сознание, для предотвращения повторного развития гипогликемии ему следует дать пищу, богатую углеводами для восстановления запасов гликогена в печени.

Глюкагон неэффективен при лечении пациентов, в печени которых запасы гликогена истощены. По этой причине глюкагон малоэффективен или не эффективен вовсе при лечении пациентов, которые  голодают в течение длительного периода времени или пациентов с надпочечниковой недостаточностью, хронической гипогликемией или гипогликемией, вызванной приемом алкоголя.

• В отличие от адреналина глюкагон не оказывает воздействия на мышечную фосфорилазу и поэтому не может содействовать транспортировке углеводов из более богатых запасами гликогена скелетных мышц.
• Наконечник колпачка шприца, включенного в набор ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит® содержит натуральный резиновый латекс, который может вызвать аллергические реакции у людей чувствительных к латексу.
• Диагностическое применение

Пациенты, получавшие глюкагон в связи с диагностическими процедурами, могут испытывать дискомфорт, особенно если процедуры проводились натощак. Имеются сообщения о случаях тошноты, гипогликемии и изменения АД в этих ситуациях.

После завершения диагностической процедуры голодавшим пациентам следует дать пищу, богатую углеводами, если это совместимо с применявшейся диагностической процедурой.

Если голодание необходимо после обследования или в случае тяжелой гипогликемии, может потребоваться внутривенное введение декстрозы (глюкозы).

Глюкагон является антагонистом инсулина, и следует соблюдать осторожность при применении препарата ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит у больных с инсулиномой, а также с глюкагономой.

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит в качестве вспомогательного средства при проведении эндоскопических или радиографических процедур у пациентов с сахарным диабетом или у пожилых пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.

Глюкагон стимулирует высвобождение катехоламинов. При наличии феохромоцитомы, глюкагон может привести к тому, что опухоль выделит большое количество катехоламинов, что может привести к острой гипертензивной реакции. Глюкагон противопоказан пациентам с наличием феохромоцитомы (смотри раздел Противопоказания).

1. ГлюкаГен® является нестабильным в виде раствора, поэтому препарат следует вводить немедленно после восстановления.
2. ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит не следует вводить в виде внутривенной инфузии.
3. Флакон с препаратом ГлюкаГен® снабжен пластиковым колпачком, который следует снять перед приготовлением раствора.
4. Нельзя использовать приготовленный раствор, если он имеет гелеобразную консистенцию или содержит нерастворенные частицы.
5. Препарат ГлюкаГен® 1 мг ГипоКит содержит лактозы моногидрат, поэтому его не рекомендуется применять у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Лапп-лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.
6. Беременность и период лактации
7. Беременность

ГлюкаГен® не проходит через человеческий плацентарный барьер. Имеющиеся данные об использовании глюкагона у беременных женщин с сахарным диабетом свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия как на течение беременности, так и на здоровье плода и новорожденного. ГлюкаГен® можно применять во время беременности.

Период лактации

Глюкагон очень быстро выводится из кровотока (в основном через печень, Т1/2 = 3–6 мин), таким образом, количество глюкагона, выделяемое с молоком матери после применения препарата по поводу тяжелой гипогликемии, чрезвычайно мало.

Поскольку глюкагон разрушается в пищеварительном тракте и, следовательно, не всасывается в неизмененном виде, он не оказывает никакого метаболического действия на ребенка. ГлюкаГен® можно применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования репродуктивности у животных не проводились с препаратом ГлюкаГен®. Исследования на крысах показали, что глюкагон не вызывает нарушения фертильности.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

После случая тяжелой гипогликемии, способность пациента концентрироваться и реагировать может быть нарушена. Поэтому пациент не должен управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами после тяжелой гипогликемии до полного восстановления состояния пациента.

После проведения диагностических процедур о гипогликемии сообщалось нечасто. Поэтому следует избегать управления транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока пациент не примет пищу, богатую углеводами.

Глюкагон

Glucagon

Глюкагон — оказывает спазмолитическое и гипергликемическое следствие.

Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими рецепторами клеток печени, что приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ.

Это способствует усилению расщепления гликогена в печени до глюкозо-6-фосфата (глюкогенолиз), в результате чего повышается концентрация глюкозы в крови. Глюкагон не оказывает действия на гликоген мышц, по-видимому, из-за отсутствия в них глюкагоновых рецепторов.

В фармакологически активных дозах глюкагон вызывает увеличение секреции инсулина из здоровых β-клеток поджелудочной железы. Стимулирует выделение катехоламинов, снижает тонус и перистальтику желудочно-кишечного тракта.

Не влияет на высвобождение гликогена мышечной ткани, увеличивает секрецию инсулина β-клеток поджелудочной железы. Усиливает образование цАМФ, за счёт чего оказывает ино- и хронотропное действие на миокард.

• При наличии феохромоцитомы глюкагон может спровоцировать выделение опухолью большого количества катехоламинов, которые вызывают резкое повышение артериального давления.
• После внутривенной инъекции действие глюкагона начинается через 1 минуту, длительность составляет — 5–20 минут в зависимости от дозы и органа.
• После внутримышечной инъекции действие глюкагона начинается через 5–15 минут, длительность — от 10 до 40 минут в зависимости от дозы и органа.
• При лечении тяжёлой гипогликемии действие глюкагона на содержание глюкозы в крови обычно наблюдается в течение 10 минут.

Может использоваться при ряде диагностических исследований, в том числе при рентгенологическом исследовании пищеварительного тракта с использованием бария в условиях искусственной гипотонии, ангиографии, компьютерной томографии, МРТ, диагностике кровотечений из тонкой кишки с применением меченых технецием эритроцитов, гистеросальпингографии, а также при интоксикации бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов, обструкции пищевода инородными телами. Имеются данные о применении для шоковой терапии у больных психическими заболеваниями.

При внутримышечном введении время достижения максимальной плазменной концентрации составляет 13 минут, максимальная концентрация в плазме крови — 6,9 нг/мл.

При подкожном введении введении время достижения максимальной концентрации в плазме крови около 20 минут, максимальная плазменная концентрация — 7,9 нг/мл. Метаболизируется в печени, почках, плазме, тканях в ходе ферментного протеолиза.

Продукты метаболизма выводятся с мочой. Период полувыведения составляет 3–10 минут.

• Гипогликемия;
• гипогликемическая кома;
• для диагностики — подавление моторики органов желудочно-кишечного тракта при проведении обследования методами эндоскопии и радиографии.

• Повышенная чувствительность к глюкагону;
• гипергликемия;
• феохромоцитома.

Категория действия на плод по FDA — B.

1. Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения глюкагона при беременности не проведено.
2. Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода.
3. Допустимо применение во время беременности если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

• Специальных исследований по безопасности применения глюкагона в период грудного вскармливания не проведено, при назначении препарата в период грудного вскармливания какого-либо риска для ребёнка не отмечалось.
• Неизвестно, проникает ли глюкагон в грудное молоко.
• Следует соблюдать осторожность при применении глюкагона в период грудного вскармливания.

1. Внутривенно, внутримышечно, подкожно.

2. Для купирования гипогликемических состояний взрослым и детям с массой тела 20–25 кг вводят 1 мг; детям с меньшей массой тела — 500 мкг или дозу из расчёта 20–30 мкг/кг.

3. При применении с целью диагностики, в зависимости от вида исследования, доза варьирует от 500 мкг до 2 мг.

Тошнота, рвота, диарея, гипокалиемия, тахикардия, повышение артериального давления.

Лечение передозировки глюкагоном

Симптоматическое. Необходим постоянный контроль уровня калия и, при необходимости, его коррекция. Применение форсированного диуреза и гемодиализа малоэффективно. В случае появления рвоты — регидратация и восполнение потерь калия.

Бета-адреноблокаторы — может привести к выраженной тахикардии и повышению артериального давления. Эти эффекты являются транзиторными, так как глюкагон имеет короткий период полувыведения, однако у пациентов с феохромоцитомой или заболеваниями коронарных артерий может потребоваться коррекция терапии.

• Инсулин — антагонизм действия.
• Индометацин при сочетании с глюкагоном может утратить способность повышать содержание глюкозы в крови и даже вызвать гипогликемию.
• Глюкагон может усилить действие антикоагулянта варфарина.
• Пропранолол может снижать эффективность глюкагона.

Глюкагон не эффективен при лечении пациентов, в печени которых запасы гликогена истощены. Поэтому он будет неэффективен у голодающих пациентов, у больных с надпочечниковой недостаточностью и хронической гипогликемией, а также если гипогликемия вызвана чрезмерным употреблением алкоголя.

1. После введения глюкагона необходимо контролировать содержание глюкозы в плазме крови.
2. Следует соблюдать осторожность при применении у больных с инсулиномой или глюкагономой.
3. Больной сахарным диабетом должен строго придерживаться врачебных рекомендаций, направленных на предупреждение гипогликемических состояний.

После проведения диагностических процедур, следует избегать управления транспортными средствами, пока пациент не съест пищу, содержащую углеводы.

Информация о действующем веществе Глюкагон предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Глюкагон, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.