Регуляция синтеза вазопрессина (АДГ). Физиологическая роль окситоцина

Центральный несахарный диабет (ЦНД) – это тяжелое заболевание гипоталамо-гипофизарной системы, имеющее в своей основе дефект синтеза или секреции антидиуретического гормона (АДГ). Распространенность ЦНД варьирует от 0,004–0,01%. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и начинается в 20–30-летнем возрасте [17].

Антидиуретический гормон вазопрессин синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Связываясь с белком-носителем нейрофизином, комплекс АДГ-нейрофизин в виде гранул транспортируется к терминальным расширениям аксонов нейрогипофиза и срединного возвышения. В контактирующих с капиллярами окончаниях аксонов происходит накопление АДГ.

 Секреция АДГ зависит от осмоляльности плазмы, циркулирующего объема крови и уровня АД. На изменения электролитного состава крови реагируют осмотически чувствительные клетки, находящиеся в околожелудочковых отделах переднего гипоталамуса.

Повышенная активность осморецепторов при повышении осмоляльности крови стимулирует вазопрессинергические нейроны, из окончаний которых в общий кровоток выделяется вазопрессин. В физиологических условиях осмоляльность плазмы находится в пределах 282–300 мОсм/кг [5]. В норме порогом для секреции АДГ является осмоляльность плазмы крови начиная с 280 мОсм/кг.

 Более низкие значения для секреции АДГ могут наблюдаться при беременности, острых психозах, онкологических заболеваниях. Снижение осмоляльности плазмы, вызванное приемом большого количества жидкости, подавляет секрецию АДГ. При уровне осмоляльности плазмы более 295 мОсм/кг отмечаются повышение секреции АДГ и активация центра жажды (рис. 1).

Контролируемый осморецепторами сосудистого сплетения передней части гипоталамуса активированный центр жажды и АДГ препятствует дегидратации организма [18].

Регуляция синтеза вазопрессина (АДГ). Физиологическая роль окситоцина

Регуляция секреции вазопрессина зависит и от изменений объема крови. При кровотечениях существенное влияние на секрецию вазопрессина оказывают волюморецепторы, расположенные в левом предсердии.

В сосудах АД действует через V1-бароосморецепторы, которые располагаются на гладкомышечных клетках сосудов. Вазоконстрикторное действие вазопрессина при кровопотере обусловлено сокращением гладкомышечного слоя сосуда, что препятствует падению АД.

При снижении АД более чем на 40% отмечается повышение уровня АДГ, в 100 раз превышающее значение его базальной концентрации [1, 3]. На повышение АД реагируют барорецепторы, расположенные в каротидном синусе и дуге аорты, что в конечном итоге приводит к снижению секреции АДГ.

 Кроме этого, АДГ участвует в регуляции гемостаза, синтезе простагландинов, способствует высвобождению ренина [6].

Ионы натрия и маннитол являются мощными стимуляторами секреции вазопрессина. Мочевина не влияет на секрецию гормона, а глюкоза приводит к торможению его секреции [3].

Механизм действия антидиуретического гормона

АДГ является самым важным регулятором задержки воды и обеспечивает гомеостаз жидкости совместно с предсердным натрийуретическим гормоном, альдостероном и ангиотензином II.

Главный физиологический эффект вазопрессина заключается в стимуляции реабсорбции воды в собирательных канальцах коркового и мозгового слоя почек против осмотического градиента давления [6].

В клетках почечных канальцев АДГ действует через V2-барорецепторы (вазопрессиновые рецепторы 2 типа), которые располагаются на базолатеральных мембранах клеток собирательных канальцев.

Взаимодействие АДГ с V2-рецепторами приводит к активации вазопрессинчувствительной аденилатциклазы и повышению продукции циклического аденозинмонофосфата (АМФ).

Циклический АМФ активизирует протеинкиназу, А, которая в свою очередь стимулирует встраивание белков водных каналов, аквапорина-2 в апикальную мембрану клеток.

Это обеспечивает транспорт воды из просвета собирательных трубочек в клетку и далее: через находящиеся на базолатеральной мембране белки водных каналов аквапорина-3 и аквапорина-4 вода транспортируется в межклеточное пространство, а затем в кровеносные сосуды. В результате образуется концентрированная моча с высокой осмоляльностью (рис. 2).

Регуляция синтеза вазопрессина (АДГ). Физиологическая роль окситоцина

Осмотическая концентрация — это суммарная концентрация всех растворенных частиц. Она может трактоваться как осмолярность и измеряться в осмоль/л или как осмоляльность — в осмоль/кг.

 Различие между осмолярностью и осмоляльностью заключается в способе получения данной величины. Для осмолярности — это расчетный способ по концентрации основных электролитов в измеряемой жидкости.

Формула расчета осмолярности:

Осмолярность = 2 х {Na (ммоль/л) + К (ммоль/л)} + глюкоза (ммоль/л) + мочевина (ммоль/л) + 0,03 х общий белок (г/л) [5].

Осмоляльность плазмы, мочи и других биологических жидкостей — это осмотическое давление, зависящее от количества ионов, глюкозы и мочевины, которое определяется с помощью прибора осмометра. Осмоляльность меньше осмолярности на величину онкотического давления.

При нормальной секреции АДГ осмолярность мочи всегда выше 300 мОсм/л и может увеличиваться даже до 1200 мОсм/л и выше. При дефиците АДГ осмолярность мочи ниже 200 мосм/л [4, 5].

Этиологические факторы центрального несахарного диабета

Среди первичных причин развития ЦНД выделяют наследственную семейную форму заболевания, передаваемую по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу наследования.

Наличие заболевания прослеживается в нескольких поколениях и может затрагивать ряд членов семьи, оно обусловлено мутациями, приводящими к изменениям в строении АДГ (DIDMOAD- синдром).

Врожденные анатомические дефекты развития среднего и промежуточного мозга также могут быть первичными причинами развития ЦНД. В 50–60% случаев первичную причину ЦНД установить не удается — это так называемый идиопатический несахарный диабет [17].

  • Среди вторичных причин, приводящих к развитию ЦНД, называют черепно-мозговую травму (сотрясение головного мозга, травма глазницы, перелом основания черепа).
  • Развитие вторичного НСД может быть связано с состояниями после транскраниальной или транссфеноидальной операций на гипофизе по поводу таких опухолей головного мозга, как краниофарингиома, пинеалома, герминома, приводящих к сдавлению и атрофии задней доли гипофиза [12].
  • Воспалительные изменения гипоталамуса, супраоптикогипофизарного тракта, воронки, ножки, задней доли гипофиза также являются вторичными причинами развития ЦНД.

Ведущим фактором в возникновении органической формы заболевания является инфекция. Среди острых инфекционных заболеваний выделяют грипп, энцефалит, менингит, ангину, скарлатину, коклюш; среди хронических инфекционных заболеваний — туберкулез, бруцеллез, сифилис, малярию, ревматизм [9, 10].

Среди сосудистых причин ЦНД можно назвать синдром Шиена, нарушения кровоснабжения нейрогипофиза, тромбозы, аневризмы.

В зависимости от анатомической локализации ЦНД может быть постоянным или транзиторным. При повреждении супраоптического и паравентрикулярных ядер функция АДГ не восстанавливается.

В основе развития нефрогенного НД лежат врожденные рецепторные или ферментативные нарушения дистальных канальцев почек, приводящие к резистентности рецепторов к действию АДГ.

 При этом содержание эндогенного АДГ может быть нормальным или повышенным, а прием АДГ не устраняет симптомы заболевания.

Нефрогенный НД может встречаться при длительно текущих хронических инфекциях мочевыводящих путей, мочекаменной болезни (МКБ), аденоме предстательной железы.

Симптоматический нефрогенный НД может развиться при заболеваниях, сопровождающихся повреждением дистальных канальцев почек, таких как серповидно-клеточная анемия, саркоидоз, амилоидоз. В условиях гиперкальциемии снижается чувствительность к АДГ и уменьшается реабсорбция воды.

Психогенная полидипсия развивается на нервной почве преимущественно у женщин менопаузального возраста (табл. 1). Первичное возникновение жажды обусловлено функциональными нарушениями в центре жажды [14]. Под влиянием большого количества жидкости и увеличения объема циркулирующей плазмы посредством барорецепторного механизма происходит снижение секреции АДГ.

 Исследование мочи по Зимницкому у этих пациентов выявляет снижение относительной плотности, тогда как концентрация натрия и осмолярность крови остается нормальной или пониженной.

При ограничении употребления жидкости самочувствие больных остается удовлетворительным, при этом уменьшается количество мочи, а ее осмолярность повышается до физиологических пределов [11].

Клиническая картина центрального несахарного диабета

Для манифестации НД необходимо снижение секреторной способности нейрогипофиза на 85% [2, 8].

Основными симптомами НД являются обильное учащенное мочеиспускание и сильная жажда. Часто объем мочи превышает 5 л, может даже достигать 8–10 л в сутки.

Гиперосмолярность плазмы крови стимулирует центр жажды. Пациент не может обходиться без приема жидкости более 30 мин. Количество выпитой жидкости при легкой форме заболевания обычно достигает 3–5 л, при средней степени тяжести — 5–8 л, при тяжелой форме — 10 л и более. Моча обесцвечена, ее относительная плотность — 1000–1003 г/л.

В условиях избыточного употребления жидкости у больных снижается аппетит, происходит перерастяжение желудка, снижается желудочно-кишечная секреция, замедляется моторика ЖКТ, развиваются запоры.

При поражении гипоталамической области воспалительным или травматическим процессом наряду с НД могут наблюдаться и другие нарушения, такие как ожирение, патология роста, галакторея, гипотиреоз, сахарный диабет (СД) [3, 5]. При прогрессировании заболевания обезвоживание приводит к сухости кожи и слизистых, уменьшению слюно- и потоотделения, развитию стоматитов и назофарингитов.

При резком обезвоживании начинают нарастать общая слабость, сердцебиение, отмечается снижение АД, быстро усиливается головная боль, появляется тошнота. Больные становятся раздражительными, могут быть галлюцинации, судороги, коллаптоидные состояния.

Диагностика центрального несахарного диабета

Для подтверждения диагноза на первом этапе обследования должны быть исключены наиболее частые причины нефрогенного НД (сахарный диабет, гиперкальциемия, гипокалиемия, воспалительные заболевания почек). При выявлении гиперосмолярности плазмы (более 3000 мОсм/кг), гипернатриемии и гипоосмолярности мочи (100–200 мОсм/кг) переходят ко второму этапу обследования [5].

Регуляция синтеза вазопрессина (АДГ). Физиологическая роль окситоцина

На этом этапе обследования проводят пробу с дегидратацией (проба с сухоедением) для исключения первичной полидипсии и тест с десмопрессином для исключения нефрогенного НД.

Классическая проба с сухоедением заключается в запрещении употребления любой жидкости в течение 6–14 ч. До и в ходе теста (каждые 1–2 ч) измеряются масса тела, АД, пульс, определяется осмоляльность плазмы крови, содержание натрия в плазме крови, объем и осмоляльность мочи.

Проба с сухоедением прекращается при потере пациентом массы тела более 5%, невыносимой жажде, нарастании содержания натрия и повышении осмоляльности крови выше границ нормы.

Если в ходе пробы осмоляльность крови > 300 мОсм/кг, уровень натрия >145 ммоль/л, при этом осмоляльность мочи

Вазопрессин — это… Что такое Вазопрессин?

Регуляция синтеза вазопрессина (АДГ). Физиологическая роль окситоцина

Модель молекулы вазопрессина

Вазопресси́н, или антидиурети́ческий гормо́н (АДГ) — гормон задней доли гипофиза, секретируется при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём. Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг.

Читайте также:  Пароксизмальные расстройства. Двигательные пароксизмальные феномены.

Структура

Аминокислотная последовательность: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Lys-Gly. У большинства млекопитающих в позиции 8 находится аргинин (аргинин-вазопрессин, AVP), у свиней и некоторых родственных животных — лизин (лизин-вазопрессин, LVP). Между остатками Cys1 и Cys6 формируется дисульфидная связь.

Синтез и секреция

Гормон синтезируется крупноклеточными нейронами паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса, аксоны которых направляются в заднюю долю гипофиза («нейрогипофиз») и образуют синаптоподобные контакты с кровеносными сосудами. Вазопрессин, синтезированный в телах нейронов, аксонным транспортом переносится к окончаниям аксонов и накапливается в пресинаптических везикулах, секретируется в кровь при возбуждении нейрона.

Типы рецепторов и внутриклеточные системы трансдукции гормонального сигнала

Все вазопрессиновые рецепторы являются классическими мембранными рецепторами, связанными с гетеротримерными G-белками.

V1A и V1B-рецепторы связаны с Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала.

V1A-рецепторы (V1R) локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, агонисты этих рецепторов являются когнитивными стимуляторами и устраняют нарушения в пространственной памяти, вызванные скополамином; антагонисты ухудшают воспроизведение памяти. Использование этих веществ ограничено способом введения. В качестве примера агонистов V1R, действующих на память, можно привести NC-1900 и [pGlu4,Cyt6]AVP4-9[1].

V1B (V3)-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза («аденогипофиз»)и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора.

Они отвечают за поведенческую и нейроэндокринную адаптацию к стрессу, а также принимают участие в некоторых психиатрических состояниях, в частности, в депрессиях.

Изучение этих рецепторов происходит в основном с использованием селективного антагониста SSR149415[2].

V2-рецепторы связаны с Gs-белками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала. Локализованы преимущественно в собирательной трубке почки. Эти рецепторы являются мишенью многих лекарств для борьбы с несахарным диабетом.

В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть мишенью для борьбы с когнитивными расстройствами, но единственным веществом, действие которого было предметом подробных исследований, является агонист этих рецепторов DDAVP (десмопрессин, 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессин), усиливающий память и когнитивные способности[2].

Физиологические эффекты

Вазопрессин является единственным физиологическим регулятором выведения воды почкой. Его связывание с V2-рецепторами собирательной трубки приводит к встраиванию в её апикальную мембрану белка водных каналов аквапорина 2, что увеличивает проницаемость эпителия собирательной трубки для воды и ведёт к усилению её реабсорбции.

В отсутствие вазопрессина, например при несахарном диабете, суточный диурез у человека может достигать 20 л., тогда как в норме он составляет 1.5 литра. В экспериментах на изолированных почечных канальцах вазопрессин увеличивает реабсорбцию натрия, тогда как на целых животных вызывает увеличение экскреции этого катиона.

Каким образом разрешить это противоречие, до настоящего времени не ясно.

Конечным эффектом действия вазопрессина на почки являются увеличение содержания воды в организме, рост объёма циркулирующей крови (ОЦК) (гиперволемия) и разведение плазмы крови (гипонатриемия и понижение осмолярности).

Через V1A-рецепторы вазопрессин повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности ЖКТ, повышает сосудистый тонус и таким образом вызывает увеличение периферического сопротивления. Благодаря этому, а так же за счёт роста ОЦК, вазопрессин повышает артериальное давление.

Однако, при физиологических концентрациях гормона, его сосудодвигательный эффект невелик.

Вазопрессин имеет гемостатический (кровоостанавливающий) эффект, за счёт спазма мелких сосудов, а так же за счёт повышения секреции из печени, где находятся V1A-рецепторы, некоторых факторов свёртывания крови, в особенности фактора VIII (фактор Виллебранда) и уровня тканевого активатора плазмина, усиления агрегации тромбоцитов.

В аденогипофизе вазопрессин, наряду с кортикотропин-рилизинг-гормоном, стимулирует секрецию АКТГ.

В головном мозге участвует в регуляции агрессивного поведения, по-видимому, повышая агрессивность.

Регуляция

Главным стимулом для секреции вазопрессина является повышение осмолярности плазмы крови, обнаруживаемое осморецепторами в самих паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса, в области передней стенки третьего желудочка, а так же, по-видимому, печени и ряда других органов. Кроме того, секреция гормона повышается при уменьшении ОЦК, которое воспринимают волюморецепторы внутригрудных вен и предсердий. Последующая секреция AVP приводит к коррекции этих нарушений.

Вазопрессин химически весьма сходен с окситоцином, поэтому может связываться с рецепторами к окситоцину и через них оказывает утеротоническое и окситоцическое (стимулирующее тонус и сокращения матки) действие.

Однако его аффинность к OT-рецепторам невелика, поэтому при физиологических концентрациях утеротонический и окситоцический эффекты у вазопрессина гораздо слабее, чем у окситоцина.

Аналогично, окситоцин, связываясь с рецепторами к вазопрессину, оказывает некоторое, хотя и слабое, вазопрессиноподобное действие — антидиуретическое и сосудосуживающее.

Уровень вазопрессина в крови повышается при шоковых состояниях, травмах, кровопотерях, болевых синдромах, при психозах, при приёме некоторых лекарственных препаратов.

Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина

Несахарный диабет

При несахарном диабете уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубочках почек. Патогенез заболевания обусловлен неадекватной секрецией вазопрессина — АДГ (несахарный диабет центрального происхождения) или сниженной реакцией почек на действие гормона (нефрогенная форма).

Реже причиной несахарного диабета становится ускоренная инактивация вазопрессина вазопрессиназами циркулирующей крови. На фоне беременности течение несахарного диабета становится более тяжелым из-за повышения активности вазопрессиназ или ослабления чувствительности собирательных трубочек.

Больные несахарным диабетом выделяют за сутки большое количество (>30мл/кг) разбавленной мочи, страдают от жажды и пьют много воды (полидипсия). Для диагностики центральной и нефрогенной форм несахарного диабета используют аналог вазопрессина десмопрессин — он оказывает лечебное действие только при центральной форме.

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Этот синдром обусловлен неполным подавлением секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии. Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием крови.

Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошнота, рвота, мышечные подёргивания, судороги, кома.

Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объёмов воды (внутрь или в вену); напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.

Источники

Wikimedia Foundation. 2010.

Окситоцин и вазопрессин: биомаркеры психических расстройств и препараты для лечения ?

        Окситоцин (ОТ) и вазопрессин (AVP) являются филогенетически консервативными нейропептидами, влияющими на социальное поведение, когнитивные функции и стрессовые реакции.

Несмотря на то, что  химическая структура ОТ и AVP, а также их рецепторы очень похожи, окситоцин  и аргинин вазопрессин  могут иметь различные или даже противоположные эффекты.

Экзогенно вводимые и эндогенно высвобождаемые ОТ и AVP могут активировать канонические рецепторы друг друга, причем аргинин-вазопрессин (AVP) и окситоцин (OT) и их рецепторы очень похожи по структуре.

  Инъекция альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) —  пептида, который стимулирует ОТ, но не высвобождение AVP, значительно увеличивает индуцированные эффекты , причем последние , блокируются  антагонистом рецептора V1a ( рецептор V1a следует рассматривать как рецептор ОТ, а также рецептор AVP).

      ОТ и AVP чаще всего измеряются в крови, моче и спинномозговой жидкости (CSF), эти подходы при этом создают  целый ряд сложностей , включая проблемы, связанные с инвазивностью сбора образцов, потенциалом матричного вмешательства в иммуноанализах и возможностью сбора образцов. в точные моменты времени для оценки связанных с событием эндокринных реакций.

        Исследования подтвердили влияние интраназального введения окситоцина (ОТ) и, в меньшей степени, аргинин-вазопрессина (AVP) — двух структурно-связанных нейропептидов — на мозг и поведение, однако, точное влияние экзогенных манипуляций одного на циркулирующие уровни другого остаются отчасти неизвестными.

  Некоторые авторы показали, что введение ОТ влияет на периферический уровень многих гормонов.

  Окситоцин  и вазопрессин опосредуют свои биологические действия, воздействуя на четыре известных рецептора: ОТ (матка) и АВП V (1a) (вазопрессор), V (1b) (гипофиз), V (2) (почечный) ) рецепторы и пятый предполагаемый AVP V (1c)? (вазодилатирующий) рецептор.

       Нейропептиды окситоцин  и аргинин вазопрессин  также связаны,  как с регуляцией чувства страха, так и с нейроэндокринной реакцией на стресс и социальным поведением. Дисфункция в обеих системах была постулирована как потенциальная причина возникновения некоторых психических расстройств, связанных с социальным  дефицитом поведения.

В последние десятилетия мы являемся свидетелями роста интереса к интраназальному введению  ОТ как потенциальному лечению некоторых психических расстройств, а предварительные доклинические и клинические исследования предполагают эффективность в смягчении некоторых связанных симптомов ( есть доказательства сексуально дифференцированных эффектов нонапептидов). Полезная природа многих форм социального поведения, включая сексуальное поведение, родительское поведение и социальную игру, была раскрыта с использованием хорошо установленных процедур, таких как тест на условное предпочтение места. Многие мотивированные социальные формы поведения регулируются нонапептидами окситоцином (ОТ) и аргинином вазопрессином (AVP) посредством их действия в нескольких структурах мозга. Интересно, что имеется мало данных о том, могут ли ОТ или AVP способствовать полезным свойствам социального взаимодействия благодаря их действиям в структурах мозга, которые играют ключевую роль в механизмах вознаграждения, таких как вентральная  область покрышки (VTA).

Читайте также:  Одышка при заболеваниях легких. Одышка при поражении легких.

        В двойном слепом исследовании МРТ  сообщалось  о влиянии интраназальных ОТ и AVP на поведение и активность мозга у мужчин, когда они играли в интерактивную социальную игру, известную как Игра Дилеммы Заключенного.  У женщин AVP усиливал примирительное поведение, а OT и AVP заставляли женщин относиться к компьютерным партнерам больше как к людям.

У мужчин AVP усиливал взаимное сотрудничество как с людьми, так и с компьютерами.

Во время совместных взаимодействий, как окситоцин, так и аргинин вазопрессин повышали активность мозга у мужчин в областях, богатых ОТ и рецепторами вазопрессина , и в областях, играющих ключевую роль в системе вознаграждении, социальных связях, возбуждении и памяти (например, в полосатом теле, базальном переднем мозге, инсуле, миндалине и гиппокампе), тогда как ОТ и AVP либо не влияли, либо в некоторых случаях фактически снижали активность мозга в этих регионах у женщин. ОТ-лечение сделало нейронные реакции мужчин более схожими с реакциями женщин в группе плацебо, и наоборот, увеличила перспективу появления перевернутой реакции дозы в форме буквы u на центральные уровни ОТ.

       Большое количество исследований посвящено изучению периферического окситоцина и вазопрессина , как потенциальных биомаркеров психических расстройств, однако , результаты этих работ  очень противоречивы.  Создается все же впечатление, что не существует убедительных доказательств того, что периферические концентрации этих гормонов   могут быть надежным биомаркером при психических расстройствах. 

       Результаты некоторых исследований показали, что у пациентов с синдромом посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)  у мужчин были более низкие уровни ОТ базальной слюны, и они не отличаются по уровням AVP по сравнению с контрольными здоровыми мужчинами, подвергшимися стрессу, после поправки на эмоциональное насилие в детстве. Нет никаких существенных различий в уровнях ОТ и AVP слюны у женщин.

      Отметим, что в последнее время наблюдается значительный интерес к потенциальному применению окситоцина (ОТ), а также антагонистов вазопрессина  в качестве препаратов для лечения тревожных расстройств.

AVP усиливает активацию в области, охватывающей известные нейронные сети  вазопрессина, участвующие в аффилиативном поведении.

 Наконец, как ОТ, так и AVP увеличивают функциональную связность миндалины с передней частью островка  по сравнению с плацебо, что может свидетельствовать об увеличении способности миндалины выявлять висцеральные соматические маркеры, которые определяют процесс принятия решений.

         Помимо окситоцина  и в меньшей степени вазопрессина  (питрессин), ряда аналогов ОТ и вазопрессина ; такие как карбетоцин (агонист ОТ) dDAVP (десмопрессин, агонист V (2)), терлипрессин (агонист V (1a), фелипрессин (агонист V (1a)) и атозибан (антагонист трактоцитов ОТ) в настоящее время используются клиницистами. К сожалению, в настоящее время нет пептидных антагонистов V ( 1a) или окситоцина. В то время как ряд орально активных непептидных V (2) антагонистов (Vaptans); в частности, в настоящее время Толваптан, Ликсиваптан и Сатаваптан находятся на этапе III клинических испытаний; на сегодняшний день только смешанный V (2) / V (1a), антагонист конвиптан ( В то время как ряд орально активных непептидных V (2) антагонистов (Vaptans); В частности, в настоящее время Толваптан, Ликсиваптан и Сатаваптан находятся на этапе III клинических испытаний; на сегодняшний день только смешанный V (2) / V (1a), антагонист конвиптан ( Conivaptan , Vaprisol) , был одобрен FDA США для клинического применения (внутривенным введением) при лечении эуволемической и гиперволемической гипонатриемии у госпитализированных пациентов. Перспективные новые непептидные антагонисты V (1b) и ОТ, а также непептидные агонисты V (2) и ОТ в настоящее время находятся в доклинической разработке.

Синдром Пархона, или Несахарный антидиабет

Елена Шведкина о состоянии, при котором в организме задерживается слишком много жидкости

Синдром Пархона — редкое заболевание. Оно характеризуется избыточной секрецией антидиуретического гормона (АДГ) из гипофиза или другого источника, что приводит к снижению концентрации ионов натрия в крови (гипонатриемии) и задержке жидкости в тканях, т. е. к водной интоксикации.

Вазопрессин — он же антидиуретический гормон (АДГ) — пептидный гормон гипоталамуса. Гормон накапливается в задней доле гипофиза и оттуда секретируется в кровь. Основные функции АДГ: сохранение жидкости в организме и регуляция ширины просвета кровеносных сосудов.

https://www.youtube.com/watch?v=BBtXr4fGeQ8\u0026t=93s

Синдром Пархона встречается не более чем в 1 % случаев всех выявленных гипонатриемий.

Вообще, гипонатриемия выявляется у 15–20 % пациентов, госпитализированных в связи с неотложными показаниями, и в 20 % госпитализированных в критическом состоянии.

Распространенность гипонатриемии среди амбулаторных пациентов намного ниже и составляет приблизительно 4–7 %. В Международной классификации болезней синдром Пархона имеет шифр Е22.2.

Комплекс симптомов синдрома Пархона впервые был выделен в отдельную патологию румынским ученым, эндокринологом Константином Пархоном в 1938 году, за что болезнь и получила свое именное название.

Пархон сообщил о редком клиническом синдроме, по симптоматике противоположном несахарному диабету.

Напомним, что при несахарном диабете имеет место полиурия (выделение до 15 литров мочи в сутки) и полидипсия (жажда), а при синдроме Пархона, напротив, жажда и полиурия отсутствуют. Отсюда появилось второе название синдрома Пархона — «несахарный антидиабет».

Кроме того, Пархон первым связал синдром с избытком АДГ. В авторском описании заболевание характеризовалось олигурией, отсутствием жажды и появлением отеков. Впоследствии термином «синдром Пархона» стали обозначать идиопатическую форму синдрома неадекватной секреции АДГ.

Примечательно, что Константин Ион Пархон был не только талантливым медиком, ученым, но и принимал активное участие в политической жизни Румынии и даже возглавлял на протяжении нескольких лет Президиум Великого национального собрания Румынии.

В дальнейшем, в 1957 году, синдром гиперсекреции АДГ был детально описан группой ученых под руководством американского эндокринолога Фредерика Барттера у пациентов с бронхогенной карциномой.

Регуляция водного баланса в норме

В организме секрецию вазопрессина (АДГ) активируют:

  1. повышение осмотического давления крови и содержания натрия в крови, к которым чувствительны специальные рецепторы сердца и сосудов (осмо-, натрио-, волюмо- и механорецепторы) и сами гипоталамические нейроны (центральные осморецепторы). В зрелом и пожилом возрасте количество осморецепторов снижается, и возрастает вероятность хронического обезвоживания;
  2. активация ядер гипоталамуса при любом стрессе (боль, эмоциональное напряжение, физическая нагрузка, повышение температуры тела);
  3. никотин, ангиотензин II, интерлейкин 6, морфин, ацетилхолин и некоторые другие вещества (этанол и глюкокортикоиды — подавляют секрецию АДГ);
  4. раздражение J-рецепторов легких (залегают в альвеолярных стенках около капилляров), этим объясняется возможное появление синдрома Пархона при любых заболеваниях легких.

В крови АДГ не связывается белками плазмы, он ассоциирован с тромбоцитами, которые выполняют таким образом транспортную функцию.

В тканях-мишенях есть два типа мембранных рецепторов к АДГ — V1 и V2. Стимуляция V1‑рецепторов, локализованных на мембране эндотелиальных и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, вызывает сужение сосудов.

Стимуляция V2‑рецепторов клеток дистальных отделов почечных канальцев повышает реабсорбцию воды и концентрирование мочи. АДГ является единственным гормоном, способным стимулировать канальцевую реабсорбцию воды и при этом не задерживать натрий в организме.

АДГ также стимулирует всасывание воды и в железах внешней секреции, и в желчном пузыре.

Этиология

Синдром гиперсекреции АДГ может развиваться при различных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств. Так, при поражении центральной нервной системы развитие синдрома обусловлено увеличением выработки АДГ гипофизом.

Злокачественные новообразования могут сами вырабатывать АДГ вне зависимости от гипоталамо-гипофизарного звена, при этом гиперсекреция АДГ развивается в рамках паранеопластического синдрома, однако чаще имеет легкую, стертую форму течения и выявляется достаточно поздно, поэтому не может стать маркером опухолевого роста на ранней стадии. Другая часто встречающаяся причина гиперпродукции АДГ — синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). При СПИДе синдром неадекватной продукции АДГ может быть следствием бактериальных либо вирусных инфекций легких и ЦНС. Синдром Пархона чаще развивается у пожилых людей и больных с хронической соматической патологией.

Основные причины гиперсекреции АДГ

Поражение ЦНС Инсульт Кровоизлияние Новообразования Инфекции Гидроцефалия Гипофизэктомия транссфеноидальным доступом Красная волчанкаОстрая перемежающаяся порфирия
Злокачественные новообразования Мелкоклеточный рак легкого Рак глотки, тимома Рак поджелудочной железы Рак мочевого пузыря Лимфома, саркомаРак других органов (предстательной железы, двенадцатиперстной кишки, яичников, мезотелия)
Поражение дыхательной системы за счет стимуляции J-рецепторов Инфекции (пневмонии, абсцесс, туберкулез) БронхоэктазыИскусственная вентиляция легких
Прием лекарственных препаратов Психотропные препараты (нейролептики, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, карбамазепин) Неврологические препараты (наркотические анальгетики, амфетамины) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы Противоопухолевые препараты (винкристин, винбластин, циклофосфамид)Эндокринологические препараты (окситоцин, десмопрессин, клофибрат)
Инфекционные заболевания опосредованно через ИЛ-6 Заболевания ЦНС и дыхательной системы СПИД
Идиопатические

Патофизиология

В основе синдрома лежит дисбаланс жидкости в организме: поступление воды превышает её выведение. У большинства пациентов постоянно секретируются АДГ или АДГ-подобные пептиды, несмотря на гипоосмолярность плазмы.

Гиперпродукция АДГ ведет к задержке воды, снижению осмолярности плазмы, почечной потере натрия и гипонатриемии, но низкий уровень натрия в плазме и гиперволемия не вызывают компенсаторного, адекватного снижения синтеза АДГ.

Читайте также:  Артроз большого пальца руки: симптомы и лечение. Мази и медикаменты

Гиперволемия подавляет продукцию альдостерона, усугубляя тем самым потерю натрия.

Альдостерон регулирует реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек, задерживает натрий.

В условиях гиперволемии усиливается секреция предсердного натрийуретического фактора, что также способствует выведению натрия. Таким образом, патофизиологическую основу синдрома неадекватной продукции АДГ составляют: потеря натрия с мочой; гипонатриемия, подавляющая центр жажды; гиперволемия, ведущая к водной интоксикации.

Клиническая картина

Синдром Пархона редко развивается самостоятельно, и в первую очередь пациента беспокоят проявления основного заболевания.

Ведущие клинические проявления — симптомы нарушения сознания, редко (при выраженной гипонатриемии и водной интоксикации) возможны увеличение массы тела и образование отеков, обусловленные задержкой воды, вследствие олигурии. Выраженность клинических проявлений определяется степенью гипонатриемии.

При концентрации натрия в крови ниже 120 ммоль/л (норма: 120–150 ммоль/л) характерны симптомы повышения внутричерепного давления: головная боль, сонливость, тошнота и/или рвота, мышечная слабость, спазмы мышц, судороги.

При содержании натрия в крови менее 110 ммоль/л отмечается спутанность сознания, психозы, дезориентация, снижение температуры тела, снижение сухожильных рефлексов, псевдобульбарный паралич.

При дальнейшем снижении концентрации натрия в крови развивается кома и наступает смерть.

Диагностические критерии

  • Гипонатриемия в сочетании с соответствующим снижением осмоляльности крови.
  • Осмоляльность мочи выше осмоляльности плазмы.
  • Экскреция натрия почками более 20 ммоль/л (норма для взрослых: 10–20 ммоль/л).
  • Нет артериальной гипотензии, гиповолемии и выраженного отечного синдрома, как при гипотериозе и надпочечниковой недостаточности и др.
  • Нет нарушения функции других органов (почек, надпочечников, щитовидной железы).

Осмоляльность — концентрация осмотически активных частиц в растворе, выраженная в количестве осмолей на килограмм растворителя. Одна из основных констант организма человека колеблется в незначительных пределах, зависит в основном от концентрации ионов натрия, глюкозы и мочевины.

Определяют концентрацию натрия в крови, осмоляльность крови и мочи, исследуют почечную экскрецию натрия. Диагностика синдрома Пархона основана на обнаружении гипонатриемии, гипоосмоляльности плазмы и гиперосмоляльности мочи (>300 моем/кг).

Дифференциальный диагноз

При проведении дифференциальной диагностики в первую очередь необходимо исключить заболевания печени, почек, сердца, надпочечниковую недостаточность и гипотиреоз.

Наибольшие трудности возникают при попытке дифференцировать диагноз с синдромом идиопатических отеков — заболеванием, имеющим много клинически сходных симптомов, но иную патофизиологическую природу (патогенез связан с рядом нейрогенных, гемодинамических и гормональных изменений, ведущих к нарушению регуляции водно-солевого гомеостаза).

Этот синдром характеризуется развитием периферических или распространенных отеков. АДГ повышен у всех больных с синдромом Пархона, тогда как при идиопатических отеках повышение АДГ наблюдается редко, также и гипонатриемия, и гиперволемия никогда не наблюдаются при идиопатических отеках.

Лечение

  • Основными целями лечения синдрома Пархона являются нормализация осмоляльности и концентрации натрия в плазме, устранение гипергидратации.
  • Для лечения острых и выраженных проявлений синдрома назначается гипертонический раствор хлорида натрия (3 %) в сочетании с диуретиком, скорость повышения концентрации натрия 0,5–1,0 ммоль/л в час до достижения концентрации 125 ммоль/л.
  • Для купирования легкой хронической гипонатриемии эффективной мерой является умеренное ограничение приема жидкости до 800–1000 мл/сут.

Прогноз

Прогноз в целом благоприятный, но зависит от характера основного заболевания и причины, вызвавшей неадекватную секрецию АДГ. Тяжелые формы синдрома Пархона могут приводить к летальному исходу в результате тяжелой водной интоксикации.

Источники

  1. Национальное руководство. Краткое издание. Под редакцией И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М., 2011. — 741 с.
  2. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. Второе издание. Перевод с английского под общей редакцией А. Г. Чучалина. М. — 2011. — 3693 с.
  3. Доказательная эндокринология. Перевод с английского под редакцией Г. А. Мельниченко, Л. Я. Рожинской. М. — 2009. — 632 с.
  4. Лечение болезней внутренних органов. Том 2. А. Н. Окороков. М. — 2007. — 596 с.
  5. Клиническая эндокринология. Руководство. Под редакцией Н. Т. Старковой. 3‑е издание. СПб. — 2002. — 576 с.

Физиология АДГ

Главная » Эндокринология » Физиология АДГ

АДГ (антидиуретический гормон), или аргинин-вазопрессин (АВП), представляет собой нонапептид с молекулярной массой 1100, состоящий из шести аминокислот, замкнутых в кольцо, к которому в виде боковой цепи присоединены еще три аминокислоты.

Основное количество АДГ синтезируется в клеточных телах супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, аксоны которых представляют собой немиелинизи-рованные волокна, проходящие через ножку гипофиза и заканчивающиеся в задней его доле.

Образование АДГ начинается с синтеза препрогормона, который превращается в прогормон. Последний в свою очередь превращается в АДГ, который связывается с белком-носителем, называемым нейрофизином.

Вместе с нейрофизином АДГ в составе нейросекреторных гранул по аксонам мигрирует вниз к терминальным расширениям аксонов задней доли гипофиза (нейрогипофиза).

В нервных окончаниях крупноклеточных нейронов нейрогипофиза, а также в мелкоклеточных нейронах в срединном возвышении он хранится в секреторных гранулах, откуда путем экзоцитоза в комплексе с нейрофизином выделяется в системный кровоток и гипо-таламо-гипофизарную портальную систему.

Важнейшая функция АДГ — антидиуретическре действие.

Основной мишенью АДГ являются клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек почек, на базолатераль-ной мембране клеток которых расположены рецепторы АДГ типа V2- Действуя на эти рецепторы, АДГ активизирует аденилатциклазу в результате чего образующийся цАМФ стимулирует встраивание водных каналов в апикальную мембрану и эпителий становится проницаемым для воды, что обеспечивает ее пассивную реабсорбцию в гипертоническое мозговое вещество почек. Именно благодаря этому поддерживается постоянство осмоляльности и объема жидких сред организма. В отсутствие АДГ число водных каналов невелико и эпителий практически непроницаем для воды, поэтому из организма выводится большое количество гипотонической мочи. В высоких концентрациях АДГ действует на Vj-рецепторы, вызывая сужение сосудов.

В физиологических условиях главным фактором, регулирующим секрецию АДГ и жажду, является ОП. Когда ОП становится ниже порогового уровня — около 285 мосм/кг (ги-поосмоляльность), секреция АДГ тормозится. Это приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи.

Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение ОП, даже при значительном потреблении воды. Осморецепторы гипоталамуса весьма чувствительны к колебаниям ОП — ее сдвиг всего на 1 % приводит к заметным изменениям секреции АДГ.

При повышении ОП секреция АДГ усиливается: когда ОП достигает 295 мосм/кг, концентрация АДГ становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем мочи 2 л/сут; ОМ более 800 мосм/кг).

Одновременно активизируется и механизм утоления жажды, что приводит к увеличению потребления воды и препятствует дегидратации организма. Таким образом, наиболее важным физиологическим сигналом к изменению синтеза и секреции АДГ служит изменение ОП, возрастание которой приводит к усиленному выделению АДГ из нейрогипофиза.

Другой важный механизм регуляции секреции АДГ связан с изменениями объема циркулирующей крови (ОЦК) — регуляция объемом жидкости. Секреция АДГ зависит от ОЦК и регулируется барорецепторами легочных артерий (барорецепторами системы низкого давления). Рефлексы с барорецепторов легочной артерии тормозят секрецию АДГ. Гиперволемия стимулирует эти рецепторы и вызывает снижение секреции АДГ.

Наоборот, гиповолемия усиливает секрецию АДГ. Барорецепторная система регуляции менее чувствительна, чем осморецепторная: для стимуляции секреции АДГ необходимо снижение объема крови в сосудах малого круга на 5-10%.

Однако дальнейшее падение ОЦК приводит к активации барорецепторов аорты и сонных артерий (барорецепторов высокого давления), к увеличению секреции АДГ и значимому вазопрессорному эффекту.

В физиологических условиях между секрецией АДГ и жаждой существует тесная связь, причем и та, и другая регулируются небольшими подъемами и снижениями ОП. Чувство жажды возникает обычно при возрастании ОП выше 292 мосмоль/кг. Порог осмоляльности для утоления жажды обычно выше, чем для секреции АДГ.

Гиповолемия запускает механизм утоления жажды даже при нормальной ОП. Кроме того, гиповолемия стимулирует ренин-ангиотензи-новую систему, которая в свою очередь стимулирует секрецию АДГ. Интеграция механизмов регуляции утоления жажды и секреции АДГ обеспечивает поддержание осмоляльности плазмы в узком диапазоне (285+5 мосм/кг).

При нарушении секреции АДГ потеря воды обусловливает гипонат-риемию, которая усиливает жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохранения ОП.

С другой стороны, утрата чувства жажды (адипсия) сопровождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на возрастание секреции АДГ и экскрецию максимально концентрированной мочи.

В норме вазопрессин выделяется постоянно, поддерживая осмотическое давление плазмы на уровне 285-287 ммоль/кг.

Падение осмотического давления плазмы ниже 280 ммоль/кг ингибирует секрецию вазопрессина, тогда как подъем выше 288 ммоль/кг стимулирует синтез и высвобождение гормона.

Гипоталамические осморецепторы улавливают минимальные изменения осмотического давления плазмы и объема внутриклеточной жидкости и передают эту информацию в супраоптическое и паравентрику-лярное ядра гипоталамуса, секретирующие вазопрессин.

Таким образом, для поддерживания водного гомеостаза организма требуется наличие трех механизмов: осморегу-лируемая секреция АДГ, адекватная осморегуляция жажды и объема жидкости, нормальная чувствительность почек к АДГ. Нарушение одного из этих трех механизмов может приводить к развитию несахарного диабета.

B. Baкc

Несахарный диабет…

Дополнительная информация:

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector