Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормонов

Большинство сигнальных соединений действует на специфические рецепторные белки в клетках-мишенях. Именно рецепторы обеспечивают возможность регуляторного действия сигнальных соединений в очень низких концентрациях (10-12-10-6 моль/л).

Большинство клеток имеет рецепторы не к одному, а ко многим сигнальным соединениям. Например, в гепатоцитах выявлены рецепторы к инсулину, глюкагону, вазопрессину, гормону роста, пролактину, ряду цитокинов, факторов роста, простагландинам и т.д.

Благодаря этому набору, обеспечивается координация функций одной клетки с состоянием других клеток и клеток других органов и систем.

Активация рецептора, как правило, приводит к изменению активности определенных белков и низкомолекулярных посредников (вторичных посредников), специфичных для каждой ткани.

Рецепторы гормонов представляют собой белки (иногда глико- или липопротеины), расположенные или в мембране клетки (мембранные рецепторы), или внутри клетки – (цитозольные и ядерные), или же могут быть встроены в мембраны эндоплазматической сети (например, рецепторы инозитолтрифосфата). 50 % рецепторов находятся на поверхности клеточной мембраны, остальные – внутри клетки.

  • В молекуле гормонов можно выделить адресный участок или гаптон, который отвечает за прикрепление молекулы гормона к рецептору, и актон, который оказывает влияние на функции клетки-мишени (рисунок 1). 
  • Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормонов
  • Рисунок 1 –  Схема строения рецептора и активных участков в гормоне

(по В.А.Дубынину и др., 2003)

  1. а) – актон в одном участке молекулы гормона;
  2. б) – актон в двух участках молекулы гормона;
  3. 1 и 5 – защитные участки; 2 – гаптон; 3 – актон; 4 – усилитель

На поверхности клетки (в клеточной мембране) находятся рецепторы к белковым гормонам – ТТГ, СТГ, гастрину, пролактину, инсулину, инсулиноподобному фактору роста, соматомединам, кальцитонину, энкефалинам, эндорфинам, а также к катехоламинам, простагландинам, серотонину, гистамину и т. д. Внутри клетки находятся рецепторы к стероидным гормонам – глюкокортикоидам, минералокортикоидам, эстрогенам, андрогенам, прогестинам и т. д., а также к тиреоидным гормонам. К некоторым гормонам рецепторы еще не выявлены.

Рецепторы обладают высоким сродством и избирательностью (специфичностью) к гормонам. В одной и той же клетке могут быть десятки разных типов рецепторов.

Их количество меняется в зависимости от уровня гормонов и регуляции их синтеза, в результате чего изменяется и степень воздействия гормонов на клетки-мишени. Характеристиками рецептора являются его специфичность, а также сродство (высокое или низкое).

Сродство – это способность рецепторов данной структуры насыщаться гормоном. Эти характеристики сходны с таковыми у ферментов при описании ферментативной кинетики. Чем ниже сродство, тем быстрее происходят процессы ассоциации и диссоциации сигнальной молекулы с рецептором.

Так, ассоциация нейромедиаторов может происходить за доли секунды, а для насыщения рецептора стероидными гормонами требуется несколько минут.

  • Связывание лиганда с рецептором приводит к изменениям конформации последнего, в результате чего меняется его способность взаимодействовать с эффекторными молекулами системы проведения сигнала или меняется ферментативная активность самого рецептора.
  • Некоторые рецепторы после взаимодействия с лигандом олигомеризуются, в результате чего может, например, происходить сближение фермента (внутриклеточного домена одной субъединицы рецептора) с субстратом (внутриклеточным доменом другой субъединицы рецептора).
  • Десенситизация, то есть снижение активности рецептора, как механизм самоограничения развития эффектов может происходить, например,  путем кластеризации (образование скоплений), последующей интернализации (захвата внутрь клетки) и частичной или полной деградации с помощью систем протеолиза.

Максимальный биологический эффект, как правило, наблюдается в том случае, когда концентрация гормона обеспечивает связывание примерно с 5-10 % специфических участков связывания на рецепторах. Если же количество гормона слишком мало или слишком велико, активность рецепторов может меняться.

Механизмы действия стероидных и тиреоидных гормонов. Ядерные рецепторы. Это белки-рецепторы стероидных гормонов, ретиноидов, тиреоидных гормонов и витамина D3. Каждый рецептор имеет участок связывания лиганда и участок, взаимодействующий с соответствующим фрагментом ДНК, то есть ядерный рецептор представляет собой фактор транскрипции, активируемый лигандом (рисунок 2).

Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормонов

Рисунок 2 – Схема действия стероидных и тиреоидных гормонов на клетку

((по В.А.Дубынину и др., 2003)

1 – гормон, 2 – рецептор, 3 – клетка, 4 – ядро,

5 – комплекс гормон-рецептор, 6 – клеточная мембрана

Рецепторы для липофильных гормонов называются ядерными гормональными рецепторами, потому что они находятся в ядре и в результате их взаимодействия с гормоном активируется генетическая транскрипция (образуется мРНК).

Образовавшаяся мРНК способствует синтезу специфических белков-ферментов, которые изменяют метаболизм в клетке-мишени. Рецептор активируется путем связывания со специфическим гормоном, после чего он может связаться со специфической областью в ДНК – т.наз. гормон-чувствительный элемент.

Он представляет собой короткий фрагмент ДНК, содержащий характерные нуклеотидные основания, располагающиеся рядом с транскрибируемым геном. Ядерные гормональные рецепторы составляют два основных вида или группы – стероидная группа и тироидная группа.

Стероидная группа содержит в рецепторном участке два одинаковых участка – гомодимер. Тироидная группа представляет собой гетеродимер и, кроме рецепторов к тироидным гормонам, содержит также рецепторы к активной форме витамина Д и к ретиноевой кислоте (образующейся из витамина А).

Витамин Д и ретиноевая кислота, как и стероиды и тиреоидные гормоны, являются липофильными молекулами, которые играют важную роль в регуляции клеточных функций и физиологии органов.

Если цитоплазматический рецептор связывается с гормоном в цитоплазме, затем он переносится (транслоцируется) в ядро, где он связывается со специфическим гормональным доменом ДНК. Этот домен состоит из 2 частей, каждая из которых содержит 6 нуклеотидных оснований, разделенных на сегменты по 3 нуклеотида.

1 стероидный рецептор, связанный с 1 молекулой гормона, присоединяется к одному трехнуклеотидному фрагменту. К другому фрагменту присоединяется второй рецептор со второй молекулой гормона и дальше они действуют вместе – так называемая гомодимер.

Только после димеризацииактивированный ядерный рецептор стимулирует транскрипцию отдельных генов, происходит трансляция РНК и увеличивается синтез белка 5-6 ферментов.

В отличие от стероидных гормонов, неактивный рецептор для Т3 находится в ядре.

Т3 переносится в ядро с помощью каких-то неспецифических связывающих белков, где он связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора, и только после этого ДНК-связывающий домен может присоединяться к ДНК-гормон-чувствительному фрагменту.

В отличие от стероидных рецепторов, тиреоидные рецепторы являются гетеродимерами. Другая его половина является рецептором не для Т3, а для производного витамина А.

Оба лиганда должны присоединиться к двум частям рецептора, и только после этого он может присоединиться к ДНК, стимулировать транскрипцию генов, образование специфической мРНК и, соответственно, синтез соответствующих ферментов. 10-12 белков-ферментов, участвующих в метаболизме и процессах  энергообразования.

Механизмы действия белковых гормонов и биогенных аминов. Все эти гормоны не проникают через клеточные мембраны, поэтому для реализации своих эффектов используют так называемые вторые посредники (первыми посредниками обычно называют сами гормоны, т.к.

они являются переносчиками сигналов от желез внутренней секреции к клеткам). Вторые посредники – это вещества, передающие информацию внутри клетки от клеточной мембраны к органеллам клетки.

После того, как эти гормоны свяжутся с мембранными рецепторными белками, эти белки активируют специфические белки в плазматической мембране, в результате чего выделяются вторые посредники.

Мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами, являющиеся ионными каналами, действующие через G-белки и освобождающие факторы транскрипции.

Небольшое число молекул гормона, связываясь с рецепторами, вызывает образование гораздо большего числа молекул вторых посредников, которые в свою очередь влияют на активность еще большего числа молекул белков, то есть происходит амплификация сигнала.

К вторым посредникамотносят цАМФ и цГМФ, инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол, Са2+, продукты окисления арахидоновой кислоты и некоторые другие (рисунок 3). В любом случае лиганды действуют прежде всего на G-белки, активируя его, а конечным этапом каскада реакций с участием вторых посредников является активация протеинкиназ.

 Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормонов

Рисунок 3 – Механизм действия вторых посредников

Система второго посредника цАМФ-аденилатциклаза. цАМФ был первым «вторым посредником», который открыли в 60-е г.г. ХХ в. В результате соединения гормона с рецептором, который представляет собой т.наз.

G-белок (ГТФ-активируемый белок), происходит диссоциация субъединицы из G-белкового комплекса. Эта субъединица активирует аденилатциклазу, в результате чего активируется реакция распада АТФ до цАМФ и пирофосфата.

Увеличение концентрации цАМФ в цитоплазме ведет к активации протеинкиназы. Активная протеинкиназа катализирует фосфорилирование различных белков в клетках-мишенях. В результате этого одни белки активируются, а другие инактивируются.

Таким образом цАМФ модулирует активность белков, которые уже находятся в клетке, в результате чего меняется метаболизм в клетке-мишени в ответ на действие гормона.

Связывание некоторых гормонов с соответствующим рецептором может приводить не к активации, а к угнетению аденилатциклазы и таким образом к уменьшению образования цАМФ.

Система второго посредника цГМФ-гуанилатциклазавключает в себя через G-белок гуанилатциклазу с последующим образованием цГМФ. Данная система, очевидно, играет важную роль в происходящей под действием света гиперполяризации мембран палочек в сетчатке глаза, в механизмах действия натрийуретического пептида.

Система второго посредника фосфолипаза С – Са2+ – инозитолтрифосфат. В ней также эффект стимуляции рецептора переносится на ГТФ-активируемый G-белок на внутренней поверхности мембраны.

Затем мембранный липид фосфатидилинозитол  превращается в фосфатидилинозитолдифосфат, который расщепляется на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол.

Мембрана эндоплазматического ретикулума содержит рецепторы для ИТФ, активация которых вызывает открытие Са2+-каналов, вследствие чего Са2+ диффундирует из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму и вызывает резкий и быстрый подъем концентрации Са2+ в цитоплазме.

В цитоплазме Са2+ связывается с белком калмодулином, который, в свою очередь, активирует специфическую протеинкиназу (которые фосфорилируют белки), в результате чего меняется активность определенных ферментов. Диацилглицерол активирует С-киназу, которая запускает фосфорилирование белков, переводя их в активную форму.

Кальций является важным компонентом системы вторых посредников. Он может проникать в клетку через специфические мембранные каналы, когда они находятся в открытом состоянии, например, при изменении мембранного потенциала.

Возникающее в результате повышение концентрации Са2+ запускает важные реакции в клетке, такие, как сокращение миофибрилл, которое является основой мышечного сокращения, или выделение везикул, содержащих медиаторы, из нервных окончаний.

Са2+, оказывающий регуляторное действие, может высвобождаться также и из внутриклеточных депо, таких, как эндоплазматический ретикулум.

Концентрация Са2+ в цитоплазме в норме поддерживается на очень низком уровне (в 10 тысяч раз меньше, чем во внеклеточной жидкости) посредством переносчиков активного транспорта – кальциевого насоса – в плазматической мембране.

Очень низкий уровень Са2+ в цитоплазме способствует тому, что различные стимулы могут вызывать очень краткие и быстрые потоки Са2+ в цитоплазму, что служит сигналом к активации различных контролирующих систем. Например, на терминалях аксонов вход Са2+ по электрорегулируемым Са-каналам в плазматическую мембрану служит сигналом для выделения нейромедиаторов. Таким же образом стимулируется мышечное сокращение: начальным сигналом является вход Са2+ в цитоплазму мышечного волокна.

Расшифровка отчета о патологии опухолей молочных желез. Статус гормональных рецепторов, HER2/neu. Часть 2 | Университетская клиника

Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормонов

Гормональные рецепторы – это белки, обнаруженные внутри некоторых клеток опухоли. Когда гормоны прикрепляются к рецепторам гормонов, такие (раковые) клетки растут с этими рецепторами.

Виды опухолей по гормональному статусу

Выделяют отрицательные и положительные опухоли:

  • Тройной негативный по гормональным рецепторам или отрицательный является отрицательным по эстроген-рецепторам (ER-отрицательный) и отрицательным по прогестерон-рецепторам (PR-отрицательный). Такие виды опухолей рецепторы гормонов не экспрессируют. Это означает, что у них их мало или их нет.
  • Положительный по гормональным рецепторам рак, определяется как положительный по эстроген-рецепторам (ER-положительный) и положительным по прогестерон-рецепторам прогестерона (PR-положительный). Такие виды опухолей экспрессируют гормональные рецепторы. Это означает, что у них их много.

Все виды рака молочной железы проверяются на статус гормональных рецепторов. Этот показатель опухоли помогает определить лечение.

Если установлена ER- и PR-положительная опухоль, лечение включает гормональную терапию (например, препараты тамоксифен или ингибитор ароматазы). Гормональная терапия препятствует тому, чтобы клетки опухоли получали гормоны, необходимые для роста, и может остановить рост опухоли.

Иногда рак груди бывает ER-положительным, но PR-отрицательным. Поскольку текущая гормональная терапия предназначается для лечения ER-положительных опухолей, эти случаи лечат так же, как положительные для обоих гормональных рецепторов. Тройной негативный рак гормональной терапией не лечится.

Статус HER2/neu

HER2 – это белок, который появляется на поверхности некоторых опухолевых клеток. Его также можно назвать HER2/neu или ErbB2 или рецептором эпидермального фактора роста 2 человека. 

Белок HER2 участвует в росте и выживании клеток. Выделяют:

  • HER2-отрицательные клетки, которые содержат мало этого белка или вообще не имеют;
  • HER2-положительные опухолевые клетки, которые содержат много белка HER2. Иногда применяется термин «чрезмерная экспрессия HER2».

Все виды рака груди проверяются на статус HER2. Статус HER2 помогает определить тактику лечения. 

Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормоновГерцептин при лечении HER2-положительных раковых опухолей

При лечении HER2-положительных раковых опухолей используется терапия, нацеленная на HER2, такие препараты как трастузумаб (Герцептин), которые напрямую воздействует на рецептор HER2. Есть и новые препараты, например, одобренный в 2020 году Энхерту (Enhertu).

Данные методы для лечения HER2-отрицательного рака не применяются.

Основными тестами на статус HER2 являются:

  1. Иммуногистохимия (ИГХ), которая определяет количество белка HER2 на поверхности раковых клеток.
  2. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), которая определяет количество генов HER2 в раковых клетках

Чаще всего первым проведенным тестом является IHC. Если оценка составляет +2 (пограничный показатель), опухоль отправляется на FISH-тестирование для подтверждения статуса.

Результаты теста IHC

Оценка 0 или 1+ Опухоль HER2-отрицательная
Оценка 2+ Результаты неясны и должны быть подтверждены FISH.
Оценка 3+ Опухоль HER2-положительная

Результаты теста FISH

Отрицательный (без усиления) Опухоль HER2-отрицательная
Положительный (с усилением) Опухоль HER2-положительная

Рецепторы гормонов. Количество и чувствительность рецепторов гормоновРезультаты теста FISH

Края резекции

Когда раковая опухоль удаляется хирургическим путем (во время хирургической биопсии, лампэктомии или мастэктомии), также удаляется ободок нормальной ткани, окружающей опухоль. Этот ободок называется:

  • краем резекции;
  • хирургическим краем.

Патолог оценивает края под микроскопом и определяет, содержат ли они злокачественные клетки. Это позволяет узнать, была ли удалена вся опухоль.

Оценка краев после хирургического удаления опухоли.

Отрицательными (также называются чистыми, не вовлеченными, ясными) считаются края:

  • если они не содержат опухолевых клеток. По краям удаленной ткани присутствует только нормальная ткань;
  • хирургического вмешательства в большинстве случаев больше не требуется.

Положительными (также называются вовлеченными) считаются края:

  • если по краям находятся клетки опухоли;
  • для получения отрицательных результатов скорее всего потребуется дополнительная операция;
  • иногда невозможно получить отрицательные края из-за расположения опухоли (например, если она у грудной стенки или прямо под кожей).

Сомнительные/закрытые края:

  • раковые клетки приближаются, но не касаются края удаленной ткани молочной железы.
  • может потребоваться или не потребоваться дополнительная операция, особенно при протоковых карциномах in situ (DCIS);
  • чтобы еще больше подтвердить, что образование удалено полностью, удаленную ткань можно дополнительно, кроме микроскопии, исследовать. Например, подвергнуть рентгенографии. Это полезно, когда на маммограмме были обнаружены микрокальцификации. По результатам рентгена может потребоваться повторная операция. К другим более современным методам изучения краев резекции относятся когерентная оптическая томография и количественная или ЯМР спектроскопия;
  • если на маммограмме до операции были обнаружены микрокальцификаты, после операции проводят повторную маммографию, чтобы убедиться, что все они были удалены.

Существует также понятие: 

  • узкий хирургический край, когда к краю резекции очень близко обнаруживаются опухолевые клетки;
  • широкий хирургический край, когда опухолевые располагаются далеко от края резекции.

Существуют некоторые разногласия в отношении оптимального размера/ширины хирургического края. Например, европейские специалисты предпочитают широкие края резекции более 5 мм. Во многих случаях (зависит от предполагаемого типа образования) рекомендуется широкое иссечение опухоли (края резекции) в пределах 10 мм.

Продолжение статьи

1.Общая характеристика рецепторов

Рецепторы
пептидных гормонов и адреналина
располагаются на поверхности клеточной
мембраны.

Рецепторы
стероидных и тиреоидных гормонов
находятся внутри клетки.

Причём
внутриклеточные рецепторы для одних
гормонов, например глюкокортикоидов,
локализованы в
цитозоле
,
для других, таких как андрогены, эстрогены,
тиреоидные гормоны, расположены в
ядре

клетки.

Рецепторы
по своей химической природе являются
белками и, как правило, состоят из
нескольких доменов
.

В
структуре
мембранных
рецепторов

можно выделить
3
функционально разных участка.

Первый домен (домен узнавания) расположен
в N-концевой
части полипептидной цепи на внешней
стороне клеточной мембраны; он содержит
гликозилированные
участки и обеспечивает узнавание и
связывание гормона
.

Второй
домен — трансмембранный.
У рецепторов одного типа, сопряжённых
с G-белками, он состоит из 7 плотно
упакованных α-спиральных полипептидных
последовательностей. У рецепторов
другого типа трансмембранный домен
включает только одну α-спирадизованную
полипептидную цепь (например, обе
β-субъединицы гетеротетрамерного
рецептора инсулина α2β2).

  • Третий
    (цитоплазматический)
    домен создаёт химический сигнал в
    клетке, который сопрягает узнавание и
    связывание гормона с определённым
    внутриклеточным ответом.
  • Цитоплазматический
    участок рецептора таких гормонов, как
    инсулин,
    фактор роста эпидермиса и инсулиноподобный
    фактор роста-1

    на
    внутренней стороне мембраны обладает
    тирозинкиназной
    активностью
    ,
  • цитоплазматические
    участки рецепторов гормона
    роста, пролактина и цитокинов
    сами
    не
    проявляют тирозинкиназную активность,
    а ассоциируются
    с другими цитоплазматическими
    протеинкиназами, которые их фосфорилируют
    и активируют.

Рецепторы
стероидных и тиреоидных гормонов
содержат
3 функциональные области. На
С-концевом участке полипептидной цепи
рецептора находится домен узнавания и
связывания гормона
.
Центральная
часть рецептора включает домен связывания
ДНК
.

На
N-концевом участке
полипептидной
цепи располагается домен, называемый
вариабельной
областью

рецептора, отвечающий за связывание
с другими белками
,
вместе с которыми участвует в регуляции
транскрипции.

2. Регуляция количества и активности рецепторов

Концентрация
рецепторов внутри клетки или на её
поверхности и их сродство к данному
гормону в норме регулируются различными
способами, а также могут меняться при
заболеваниях или при использовании
гормонов или их агонистов в качестве
лекарственных средств
.

Например,
при воздействии β-адренергических
агонистов на клетки в течение нескольких
минут в ответ на новое добавление
агониста прекращается активация
аденилатциклазы, и биологический ответ
исчезает. Такое снижение чувствительности
рецептора к гормону (десенситизация)
может происходить в результате
изменения количества рецепторов по
механизму понижающей регуляции.

Гормон
связывается с рецептором, комплекс
гормон-рецептор путём эндоцитоза
проникает в клетку (интернализуется),
где часть рецепторов подвергается
протеолитическому расщеплению под
действием ферментов лизосом, а часть
инактивируется, отделяясь от других
мембранных компонентов
.
Это приводит к уменьшению
количества рецепторов на плазматической
мембране
.

Например,
в случае инсулина,
глюкагона, катехоламинов это происходит
в течение нескольких минут или часов.
При снижении концентрации гормона
рецепторы возвращаются на поверхность
клетки, и чувствительность к гормону
восстанавливается.

Активность
рецептора, т.е. его сродство к гормону,
может изменяться также в результате
ковалентной
модификации
,
главным образом путём фосфорилирования.

  1. Концентрация
    внутриклеточных рецепторов может также
    регулироваться по механизму индукции
    и репрессии
    .
  2. Механизмы
    передачи гормональных сигналов в клетки
  3. По
    механизму действия гормоны можно
    разделить на 2 группы.
  4. К
    первой группе относят гормоны,
    взаимодействующие с мембранными
    рецепторами
    (пептидные
    гормоны, адреналин, а также гормоны
    местного действия — цитокины, эйкозаноиды).
  5. Вторая
    группа включает гормоны, взаимодействующие
    с внутриклеточными рецепторами
    .

Связывание
гормона (первичного посредника) с
рецептором приводит к изменению
конформации рецептора. Это изменение
улавливается другими макромолекулами,
т.е.

связывание
гормона с рецептором приводит к сопряжению
одних молекул с другими (трансдукция
сигнала)
.

Таким образом, генерируется сигнал,
который регулирует клеточный ответ
путём изменения активности или количества
ферментов и других белков.

В
зависимости от способа передачи
гормонального сигнала в клетках меняется
скорость реакций метаболизма:

  • в результате изменения активности ферментов;
  • в результате изменения количества ферментов.

Основные
этапы передачи гормональных сигналов

Игх рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) — узнать цены на анализ и сдать в москве

Метод определения

Гистологическое исследование биоптатов слизистой тела матки, биоптатов молочной железы (с окрашиванием гематоксилином-эозином). Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона с применением моноклональных антител к эстрогенам и прогестерону (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).

Исследуемый материал Смотрите в описании

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Комплексное исследование биоптатов. Включает морфологическое описание рецепторов к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) и оценку их экспрессии. 

Рецепторы к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) относятся к внутриклеточным рецепторам стероидных гормонов. Они присутствуют в различных тканях-мишенях, в том числе в молочных железах и матке, где участвуют в механизмах гормональной индукции синтеза матричной РНК, белков, высвобождении цитокинов и факторов роста. 

ЭР и ПР вовлечены в механизмы развития и метастазирования опухолей. Исследование экспрессии ЭР и ПР входит в стандарт обследования больных раком молочной железы, так как позволяет определить гормональную чувствительность опухоли, уточнить прогноз заболевания и потенциальный эффект гормонального лечения. 

Исследование ЭР и ПР также используют в диагностике и прогнозе развития следующих патологических состояний: нарушения женской репродуктивной функции, бесплодие, гиперплазия эндометрия, злокачественные заболевания тела матки.

Опухоли молочной железы

Рак молочной железы – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин (частота встречаемости в течение жизни у женщин в возрасте от 13 до 90 лет – 1:9-1:13). Большинство этих опухолей гормонально зависимы, эстрогены и прогестерон стимулируют их рост и метастазирование. Данные гормоны также способствуют развитию некоторых видов рака молочной железы. 

Исследование экспрессии ЭР и ПР в биоптате опухоли в настоящее время рекомендовано проводить всем больным раком молочной железы для определения гормональной чувствительности опухоли, уточнения прогноза заболевания и потенциального эффекта гормонального лечения. 

Опухоли с высоким содержанием ЭР и ПР, как правило, высокодифференцированные, с низкой пролиферативной активностью и минимально агрессивным течением, они хорошо отвечают на гормональную терапию и обычно имеют хороший прогноз.

Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам (ЭР+), и доходит до 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону (ЭР+/ПР+).

 

Если опухолевые клетки экспрессируют мало рецепторов к эстрогенам (ЭР-), гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют варианты, когда клетки опухоли экспрессируют рецепторы к прогестерону (ЭР-/ПР+) – гормональная терапия эффективна у 10% таких больных. 

Несмотря на то, что изредка резистентность к гормональной терапии наблюдается даже у пациентов с ЭР+/ПР+ опухолями, в настоящее время исследование ЭР и ПР в опухолевой ткани входит в «золотой стандарт диагностики» при раке молочной железы наряду с определением герцепт-статуса (HER-2, рецептор 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста) и пролиферативной активности.

Частота встречаемости рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках опухоли рака молочной железы:

  • Около 75% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны (ЭР+). 
  • Около 65% эстроген-позитивных опухолей имеют также рецепторы к прогестерону (ЭР+/ПР+). 
  • Около 25% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-прогестерон-негативны (ЭР-/ПР-), либо их гормональный статус неизвестен. 
  • Около 10% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны и при этом прогестерон-негативны (ЭР+/ПР-). 
  • Около 5% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-негативны и при этом прогестерон-позитивны (ЭР-/ПР+).

Бесплодие

Стероидная рецепция эндометрия при бесплодии существенно меняется.

Получены достоверные данные о снижении количества прогестерон-позитивных стромальных клеток, повышенной экспрессии α-эстрогенов в железистых и стромальных клетках как при первичном, так и при вторичном бесплодии.

Исследование ЭР и ПР позволяет №525 ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца. 

Не менее важна оценка состояния эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов, с другой – нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию. 

Восприимчивость эндометрия к воздействию эндогенных гормонов и гормональных препаратов можно определить с помощью соответствующих иммуногистохимических маркеров.

Гиперплазия эндометрия 

Уровень экспрессии ЭР и ПР при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит ни от возраста женщины, ни от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичников). Это позволяет сделать вывод, что женщин постменопаузального возраста следует лечить консервативно. 

Вне зависимости от возраста простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями желез характеризуется снижением экспрессии ЭР в эпителии кист по сравнению с экспрессией ЭР в неизмененных железах.

Рак тела матки

Эндометриальные карциномы – гетерогенная группа опухолей, состоящая из разных нозологических форм, характеризующихся различным клиническим течением и выживаемостью больных (ВОЗ, Histological Typing Tumors of Female Genital Organs, 2003).

Однако даже при одной и той же нозологической форме, например, при наиболее частой разновидности рака тела матки – эндометриоидной аденокарциноме – применяемые методы лечения оказываются неэффективными у каждой пятой больной.

Биологическое поведение опухоли, обусловленный им вариант клинического течения и прогноз заболевания остаются недостаточно предсказуемыми даже для больных с одной и той же формой рака тела матки.

Гормонально-рецепторный статус – важнейшая характеристика, определяющая клиническое течение заболевания и выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки. Известно, что неопухолевая гинекологическая патология (хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника) не влияет на рецепторный статус эндометрия. 

В опухолях эндометрия экспрессия рецепторов зависит от степени дифференцировки опухолевой ткани. Снижение дифференцировки клеток злокачественных опухолей приводит к снижению экспрессии рецепторов половых стероидов.

В низкодифференцированных опухолях количество ЭР+ и ПР+ клеток достоверно меньше, чем в высокодифференцированных опухолях.

Та же закономерность существует в отношении ПР+ клеток в опухолях с умеренной степенью дифференцировки по сравнению с высокодифференцированными карциномами.

Материал для исследования:

биоптат слизистой тела матки, биоптат опухоли молочной железы, фиксированный в 10%-м растворе формалина, забуференного по Лилли.

Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена

Комплексное исследование биоптата — морфологическое описание внутриклеточных рецепторов стероидных гормонов эстрогена и прогестерона для оценки онкопотенциала опухоли.

Состав исследования:

  • Гистологическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена
  • Иммуногистохимическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена              
  • Синонимы русские
  • ИГХ рецепторы к эстрогену и прогестерону.
  • Метод исследования
  • Гистологический метод.
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?

1. Образец ткани (биоптат) опухолевого образования молочной железы; 2. Образец ткани (биоптат) опухолевого образования тела матки; 3. Образец ткани (биоптат) из полости матки.

Общая информация об исследовании

Клеточные маркеры, исследование которых стало использоваться в практической медицине в числе первых, были рецепторы к стероидным гормонам – эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ.

Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие их биологические эффекты.

Рецепторы стероидных гормонов присутствуют в различных тканях-мишенях, в том числе в молочных железах и матке. Гормоны вовлечены в механизмы развития и метастазирования опухолей.

Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением рецепторного статуса прогестерона и эстрогена входит в стандарт обследования больных раком молочной железы, так как позволяет определить гормональную чувствительность опухоли, тактику и методику лечения.

Также его используют в диагностике бесплодия, нарушении женской репродуктивной функции, гиперплазии эндометрия, миомы матки. 

Присутствие РЭ в первичной опухоли свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. Считается, что наличие в опухоли рецепторов к РЭ и РП свидетельствует о ее чувствительности к экзогенным гормонам и является благоприятным фактором.

так как РП синтезируются в клетке под влиянием эстрогенов и, следовательно, являются показателем функциональной активности РЭ. Содержание рецепторов эстрогена и прогестерона всегда выше в высокодифференцированных опухолях, а также у больных, находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного и пременопаузального возраста.

Известно, что при отсутствии гормонорецепторов в опухоли прогноз менее благоприятен и риск возникновения рецидивов выше. Показано, что в рецептор-негативных опухолях пролиферация опухолевых клеток в 10 раз активнее.

В рецептор-положительных опухолях эстрогены тоже стимулируют процессы пролиферации, однако они не достигают уровня, свойственного рецептор-негативным опухолям.

Гормонозависимые опухоли, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов, имеют более благоприятное течение и лучший прогноз, независимо от проводимого адъювантного лечения, чем больные с рецептор-отрицательными опухолями.

Опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы к эстрогенам или прогестерону клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов к стероидным гормонам, только в 5-10% случаев отвечают на гормональную терапию.

У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект от цитостатической терапии.

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли, но для предсказания клинического течения опухолевого процесса и исхода заболевания большое значение придается маркерам, выявляемым иммуногистохимическим методом.

Иммуногистохимия (ИГХ) – метод выявления точной локализации клеточного или тканевого компонента (антигена) с помощью иммунологических и гистохимических реакций; при этом иммунологический анализ срезов тканей или цитологического материала проводится в условиях сохранения морфологии клеток.

В диагностической практике можно выделить несколько основных областей применения ИГХ: во-первых, при исследовании опухолей человека в целях определения гистогенеза недифференцированных опухолевых образований, отдаленных метастазов, для дифференцировки различных тканевых компонентов, составляющих комплексные опухоли; во-вторых, в целях прогностической оценки дальнейшего течения заболевания при назначении терапии.

Есть сведения о существовании различных форм рецепторов к эстрогенам и прогестерону: РЭ-альфа, РЭ-бета, РП-А и РП-B. Оба вида РЭ обладают практически одинаковым сродством к эстрадиолу.

С присутствием РЭ-альфа в опухолях молочной железы связана чувствительность к тамоксифену. Рецепторы прогестерона, представленные изоформами А и В, играют различные роли в проникновении стероидов внутрь клетки.

При наличии в опухоли рецепторов двух видов (РЭ и РП) эффективность метода гормонотерапии составляет 50–70%. Если присутствуют только рецепторы одного вида (РЭ или РП), то эффективность снижается до 33–39%.

Использование иммуногистохимического метода позволяет выявить факторы, определяющие ответ опухоли на лечение. Исследование рецепторов РЭ и РП позволяет проводить эффективную целенаправленную таргетную терапию.

При бесплодии стероидная рецепция эндометрия меняется. Данное исследование позволяет оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца и состояние эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО.

Уровень экспрессии ЭР и ПР при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит ни от возраста женщины, ни от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичников).

Это позволяет сделать вывод, что женщин постменопаузального возраста следует лечить консервативно.

Однако не следует и преувеличивать возможности данного метода. Данный вид обследования является только дополнительной методикой, и его результаты должны быть интерпретированы в контексте с другими данными обследования, включая клинические.

Когда назначается исследование?

  • Наличие опухоли молочной железы, опухоли матки;
  • бесплодие, планируемое ЭКО;
  • гиперплазия эндометрия;
  • планирование объема и методики лечения.

Для чего используется исследование?

  • Определение степени пролиферативной активности опухолевых клеток;
  • оценка объема и методики лечения;
  • определение причины бесплодия, возможности проведения ЭКО.

Что означают результаты?

При использовании данного метода визуализации антигенов должно получиться интенсивное четко выявляемое окрашивание тканевых антигенов в исследуемом образце и позитивном контроле.

Окрашивание негативного контроля также необходимо принимать во внимание при оценке специфичного расположения исследуемых антигенов.

Интерпретация полученных результатов ИГХ реакции включает такие термины, как «выраженная позитивная реакция», «ложнопозитивная реакция», «негативная реакция», «ложно-негативное окрашивание».

  1. Кто назначает исследование?
  2. Гинеколог, онколог, маммолог.
  3. Также рекомендуется
  • Иммуноцитохимическое исследование соскобов шейки матки с определением белка р16 и Ki 67 (включая жидкостную цитологию – окрашивание по Папаниколау)
  • Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением пролиферативной активности по экспрессии KI-67, а также риска прогрессирования дисплазии и развития рака шейки матки по экспрессии p16INK4a
  • Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением пролиферативной активности в растущих лейомиомах по экспрессии KI-67 и гладкомышечного актина

Литература

  1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). – Алма-Ата, 2001. – 345 с.
  2. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей // Соросовский образовательный журнал. – 2000. –Т. 6, № 11. – C. 1-7.
  3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии./Я.В. Бохман. – СПб. «Фолиант». 2002.
  4. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. – СПб. 1994.
  5. Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В., Бабиченко И.И. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии // Архив патологии. – 2004. – Т. 66, № 2. – С. 7-10.
  6. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия// Акушерство и гинекология. – 2000. – №3. – С. 5-8.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector