Механизм действия пирогенов. Лихорадка при повреждении мозга

Механизм действия пирогенов. Лихорадка при повреждении мозга

Сто лет назад в поисках эффективных пирогенов были заинтересованы не только психиатры. И, в отличие от психиатрии, в иных областях медицины пиротерапия все еще считается интересным и перспективным методом. Почему?

Механизм действия пирогенов. Лихорадка при повреждении мозга

Когда повышается температура тела, ускоряется интенсивность синтеза антител, интерферонов, интерлейкинов и прочих цитокинов.

Повышается интенсивность окислительного метаболизма, ускоряется образование свободных радикалов, которые токсичны для микроорганизмов и паразитов, усиливается лейкопоэз, гиперлейкоцитоз, хемотаксис и фагоцитарная активность лейкоцитов. То есть, начинается процесс иммуностимуляции.

Иммуностимуляция обеспечивает эффекты пиротерапии: она помогает бороться с вялотекущими хроническими инфекционными заболеваниями, которые протекают на фоне нормальной температуры и не сопровождаются выраженным воспалением и напряженным иммунитетом.

Еще один эффект пиротерапии: повышение проницаемости сосудистых стенок и тканевых барьеров, что помогает действию антибиотиков и других препаратов.

Так, повышение проницаемости гемато-энцефалитического барьера на фоне лихорадки позволяет успешнее лечить сифилитический энцефалит, токсоплазмоз центральной нервной системы и другие нейроинфекции.

При психозах и резистентной депрессии проницаемость данного барьера позволяет более эффективно доставлять антидепрессанты и антипсихотики. Проницаемость гематопростатического барьера, повышающаяся на фоне высокой температуры, помогает повышать результативность лечения хронического простатита.

И еще один немаловажный фактор: при повышении температуры термочувствительные возбудители болезней, например, бледная трепонема, снижают или полностью теряют способность размножаться, и организм быстрее справляется с оставшимися патогенными агентами.

Механизм действия пирогенов. Лихорадка при повреждении мозга

Неожиданное применение пирогенов найдено в терапии злокачественной гипертонии почечного генеза. При повышении температуры тела до фебрильных показателей сосуды в тканях брюшной полости расширяются, что улучшает кровоток в почечных артериях и снижает показатели артериального давления в целом.

В последнее время такая, казалось бы, давняя и забытая методика «лечения огнем» начинает изучаться и в терапии онкологических заболеваний. Выявлено, что лихорадка вызывает образование значительного количества особого соединения: биологически активное вещество, фактор некроза опухоли, помогает повысить чувствительность опухолевых тканей к химио- и лучевой терапии.

Выводы

Так пирогенные препараты и пиротерапия, открытые для лечения пациентов психиатрических клиник, оказались востребованными благодаря разностороннему действию, влиянию на иммунитет и реактивность.

Вряд ли такие мысли приходили к Гиппократу и средневековым врачам, чаще эффективность методик объяснялась «застойным гумором» или «иссушением мозга».

И хотя их теории сегодня кажутся нелепостью, а прививка возвратного тифа и вовсе практически варварством, но новый уровень знаний о патофизиологии и влиянии лихорадки позволяет извлекать нужные уроки и находить в старых экспериментах новые идеи.

Сетевое издание Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428 "Перечень" ВАК ИФ РИНЦ = 0,940

1

Роговый Ю.Е. 1

Копчук Т.Г. 1, 1

Филипова Л.О. 1

Дикал М.В.

1
1 Буковинский государственный медицинский университет
В опытах на 120 белых нелинейных крысах-самцах массой 0,16–0,20 кг при гипонатриевом режиме питания в условиях моделирования асептической лихорадки с позиций доказательной медицины приведено теоретическое обобщение и новое решение научной задачи относительно патогенеза функцинально-биохимического состояния почек в динамике развития лихорадки на фоне введения пирогенала в дозе 25 мкг/кг. Показано увеличение концентраций эндогенных пирогенов: интерлейкина-1β, фактора некроза опухолей-α, интерлейкина-6 в плазме крови в первую (повышения температуры) и вторую (стояния температуры на высоком уровне) стадиях лихорадки. Выявленные снижения клубочковой фильтрации, проксимальной реабсорбции ионов натрия, активности сукцинатдегидрогеназы в корковом веществе почек, возрастание экскреции белка в первую стадию лихорадки отражают напряжение компенсационных реакций организма, направленных на обеспечение подъема температуры в первую стадию лихорадки за счет увеличения процессов теплопродукции и ограничения теплоотдачи. Показаны более существенные защитные влияния мексидола в сравнении с тиотриазолином в первую стадию лихорадки на функциональное состояние почек.

1. Бойчук Т. М. Патофізіологія гепаторенального синдрому при гемічній гіпоксії / Т. М. Бойчук, Ю. Є. Роговий, Г. Б. Попович // Чернівці: Медичний університет, 2012.– 192 с. 2. Вибрані питання патологічної фізіології: Книга в 3-х частинах. Частина ІІ. Типові патологічні процеси / [М. С. Регеда, Л. Любінець, М. Бідюк та ін.]; за ред. М. С. Регеда. – Львів: Сполом, 2008. – 276 с.
3. Воронина Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т. А. Воронина // Фарматека. – 2009. – № 6. – С. 28-31.
4. Копчук Т. Г. Патофізіологічний аналіз розвитку гарячки при уведенні пірогеналу в дозах 10, 25, 50 мкг/кг / Т. Г. Копчук, Ю. Є. Роговий // Бук. мед. вісник. – 2010. – Т.14, № 1 (53). – С. 121-123.
5. Патофізіологія: підручник/Ю. В. Биць, Г. М. Бутенко, А. І. Гоженко та ін.; за ред. М. Н. Зайка, Ю.В. Биця, М.В. Кришталя. – 4-е вид., переробл. і допов. – К.: ВСВ “Медицина”, 2014.- 752 с. + 4 с. кольор. вкл.
6. Пішак В.П. Протинабрякова дія тіотриазоліну та його вплив на вміст води та іонів натрію у внутрішніх органах / В. П. Пішак, О. В. Геруш, Ю. Є. Роговий // Вісник фармації. –2005. – № 2 (42). – С. 75-78.
7. Роговий Ю. Є. Механізми розвитку тубуло-інтерстиційних пошкоджень при патології нирок (експериментальне дослідження): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Одеса, 2000. – 36 с.
8. Роговий Ю. Є. Патофізіологія вікових особливостей функцій нирок за умов надлишку і дефіциту іонів натрію при сулемовій нефропатії / Ю. Є. Роговий, К. В. Слободян, Л. О. Філіпова // Чернівці: Медичний університет, 2013. – 200 с.
9. Роговий Ю. Є. Патофізіологія гепаторенального синдрому на поліуричній стадії сулемової нефропатії / Ю. Є. Роговий, О. В. Злотар, Л. О. Філіпова // Чернівці: Медичний університет, 2012. – 197 с.
10. Bartfai T. Fever / T.Bartfai, B.Conti // Scientific World Journal. – 2010. – Vol. 10. – P.490-503.
11. Behavioural fever is a synergic signal amplifying the innate immune response. / S. Boltaсa, S. Rey, N. Roher[et al.] // ProcBiol Sci. – 2013. – Vol. 7. – Р. 280. 12. Dinarello C. A. Infection, fever, and exogenous and endogenous pyrogens: some concepts have changed / C. A. Dinarello // J Endotoxin Res. – 2004. – Vol. 10, № 4. – P. 201-222.
13. Morrison S. F. Central control of thermogenesis in mammals. / S. F. Morrison, K. Nakamura, C. J. Madden // Exp Physiol. – 2008. – Vol. 93. – Р. 773-797. 14. Tamas Bartfai Fever / Tamas Bartfai and Bruno Conti // Scientific World Journal. – 2010. – Vol. 10. – Р. 490-503.

Введение. Известно, что введение пирогенала вызывает развитие асептической лихорадки [5], которая характеризуется смещением установочной точки терморегуляции на более высокий уровень регуляции температуры тела и включает в себя три стадии: подйома температуры (st. incrementi), стояния температуры на высоком уровне (st. fastigii) и снижения температуры (st. decrementi), что может привести к расстройству функцинально-биохимического состояния почек, особенно в стадию подъема температуры, с нарушением главного энергозависимого процесса – реабсорбции ионов натрия, белка в проксимальном отделе нефрона [8, 13, 14]. В развитии данных нарушений почек могут играть цитокины, изменение активности сукцинатдегидрогеназы. В качестве средств патогенетической коррекции этих нарушений целесообразно использовать препараты тиотриазолин и мексидол.

Цель исследования. Выяснить функционально-биохимическое состояние почек, роль цитокинов в патогенезе развития лихорадки в половозрелых крысах с патогенетическим обоснованием новых путей терапии уменьшения степени повреждения почек в первую стадию лихорадки с использованием мексидола и тиотриазолина

Материал и методы исследования

В экспериментах на 120 самцах белых нелинейных крыс массой 0,16-0,20 кг исследовали асептическую лихорадку [2, 4], которую моделировали путем однократного подкожного введения пирогенала в дозе 25 мкг/кг. В течение развития лихорадки измеряли температуру в прямой кишке каждые 30 мин. (рис. 1).

Механизм действия пирогенов. Лихорадка при повреждении мозга

Рис. 1. Динамика розвития лихорадки у крыс при введении пирогенала в дозе

25 мкг/кг. Ось абсцис – временные интервалы (одно деление – 30 мин). Ось ординат – ректальная температура (°C). Достоверность отличий в сравнении к начальной ректальной температуре отмечено: * – р< 0,001; o - р< 0,01.

Функциональное состояние почек исследовали в условиях водной нагрузки, для чего крысам внутрижелудочно, при помощи металлического зонда, вводили водопроводную воду, подогретую до температуры тела в количестве 5 % от массы тела.

После водной нагрузки с целью получения плазмы проводили эвтаназию животных путем декапитации под легким эфирным наркозом, кровь собирали в пробирки с гепарином.

Скорость клубочковой фильтрации (Сcr) оценивали по клиренсу эндогенного креатинина, которую расчитывали по формуле:

Сcr = Ucr ? V/Pcr

где Ucr и Pcr – концентрация креатинина в моче и плазме крови соответственно, V – диурез. Концентрации ионов натрия в моче (UNa+) и плазме крови (PNa+) оценивали методом пламенной фотометрии, концентрацию белка мочи (Upr) определяли сульфосалициловым методом. Исследовали проксимальную и дистальную реабсорбции ионов натрия (ТрNa+, TdNa+), экскрецию белка. Расчеты проводили по формулам:

TpNa+ = (Ccr — V) ? PNa+; TdNa+ = (PNa+- UNa+) ? V; Еpr = Upr ? V [1, 9].

В корковом веществе почек определяли активность сукцинатдегидрогеназы [КФ. 1.3.99.1] с использованием сукцината натрия и трифенилтетразолия хлорида [7].

Цитокины крови определяли иммуноферментным методом [1, 11, 12].

Тиотриазолин производства АО «Галичфарм» (Украина) вводили в дозе 100 мг/кг в объеме 5 мл/кг масы тела внутрибрюшинно однократно [6]. Мексидол вводили в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно однократно [3].

Лекция № 7. лихорадка

Лекция № 7. лихорадка

Лихорадка – типовой патологический процесс, возникающий при воздействии пирогенов на теплорегулирующий центр, характеризующийся активной временной перестройкой терморегуляции и направленный на повышение температуры внутренней среды организма вне зависимости от температуры окружающей среды.

Развитие лихорадки обусловлено смещением установочной точки температурного гомеостаза на более высокий уровень под влиянием пирогенных веществ.

Экзогенные пирогены инфекционного происхождения представляют собой высокомолекулярные липополисахаридные комплексы эндотоксинов, которые являются компонентом оболочек грамотрицательных микробов и выделяются при повреждении многих бактериальных клеток.

Читайте также:  Витамины для суставов, костей и связок: названия, группы витаминов

Основным носителем пирогенной активности служит содержащийся в них липоид А. Высокоактивные экзопирогены практически не обладают токсическими, антигенными свойствами и видовой пирогенной специфичностью. При повторном воздействии на организм к ним формируется толерантность.

Токсический эффект липополисахаридных пирогенов в организме проявляется под влиянием доз, в сотни тысяч раз превышающих минимальную пирогенную дозу.

Полагают, что их пирогенные и токсические свойства обусловлены наличием различных химических группировок. К экзогенным инфекционным пирогенам относятся также термолабильные белковые вещества, выделенные из экзотоксинов гемолитического стрептококка, дифтерийных бацилл, возбудителей дизентерии, туберкулеза и паратифов.

Однако, пирогенная активность их значительно ниже, чем липополисахаридных. Вирусы, риккетсии и спирохеты вызывают развитие лихорадки, несмотря на отсутствие в них экзопирогенов.

Эффект инфекционных пирогенов опосредуется через образующиеся в организме эндогенные пирогены, которые являются адекватными раздражителями гипоталамического центра терморегуляции.

Эндогенные пирогены представляют гетерогенную группу биологически активных веществ, обьединенных понятием цитокины: лейкоцитарный пироген (ЛП), лейкоцитактивирующий фактор интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей (ФНО), ?-интерферон, макрофагальный воспалительный белок-1а, а также менее активные катионные белки и колониестимулирующие факторы (КСФ). Они образуются в очаге инфекционного, асептического или иммуноаллергического воспаления возбужденными гранулоцитами, моноцитами крови и лимфы, тканевыми макрофагами, естественными Т-лимфоцитами киллерами, В-лимфоцитами, микроглиальными и мезангиальными элементами в результате пино– и фагоцитоза экзопирогенов или поврежденных клеточных структур, иммунных комплексов и т. п. Эндопирогены могут образовываться в лейкоцитах при воздействии на них лимфокинов и «пирогенных» стероидных гормонов типа этиохоланолона и прогестерона. В отличие от экзогенных, эндогенные пирогены не вызывают развитие толерантности при повторном воздействии на организм.

Для целостного понимания механизмов развития лихорадки необходимо иметь представление о структурно-функциональной организации терморегулирующего аппарата. Одна из основных функций системы теплорегуляции заключается в создании установочной точки температурного гомеостаза.

Установочная температура является результатом интегрирования сигналов, поступающих от холодовых и тепловых рецепторов к специфическим термочувствительным нейронам терморегулирующего центра. Большинство их расположены в преоптической области переднего гипоталамуса.

Тепло– и холодочувствительные нейроны, образующие отдел измерения («термостат»), воспринимают через соответствующие рецепторы прямые и рефлекторные температурные влияния. Медиаторами тепловых импульсов служат серотонин и норадреналин, а холодовых – ацетилхолин.

Указанные термонейроны передают импульсацию о характере температурного воздействия интернейронам аппарата сравнения («установочная точка»), обладающим спонтанной импульсной активностью, которые воспринимают информацию и формируют установочную точку температурного гомеостаза. Роль медиатора в нейронах «установочной точки» выполняет ацетилхолин.

Генерируемый вставочными нейронами сигнал рассогласования передается вегетативным симпатическим, парасимпатическим и соматическим нейронам, составляющим эффекторный отдел центра теплорегуляции.

Медиаторами эфферентной импульсации являются норадреналин и ацетилхолин, регулирующие механизмы теплоотдачи, теплопродукции и поддержания температуры в полном соответствии с установочной точкой температурного гомеостаза. Возникающий в интернейронах сигнал сравнения необходим для осуществления обратной связи и стабилизации функции термочувствительных нейронов, обеспечивая постоянство уровня нормальной температуры и возврат к ней после понижения или повышения ее.

  • В развитии лихорадки выделяют три стадии:
  • I – повышения температуры;
  • II – установления ее на более высоком уровне;
  • III – снижения температуры до исходного значения.

Первая стадия лихорадки характеризуется ограничением теплоотдачи и последующим увеличением теплопродукции. Механизмы изменения терморегуляции в этот период могут быть представлены следующим образом. При воздействии эндопирогенов в переднем гипоталамусе образуется около 20 различных «медиаторов лихорадки».

Среди них наибольшее значение в повышении установочной точки температурного гомеостаза отводится простагландинам Е (ПГЕ), которые вырабатываются под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО. ПГЕ активируют аденилатциклазу и ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к аккумуляции ц3,5-АМФ в нейронах теплорегулирующего центра.

В условиях накопления ц3,5-АМФ, ионов Na и снижения концентрации ионов кальция возрастает чувствительность нейронов к холодовым и понижается чувствительность к тепловым прямым и рефлекторным влияниям, повышаются активность вставочных нейронов аппарата сравнения и установочная точка температурного гомеостаза.

В результате гипоталамический центр воспринимает нормальную температуру крови, тканевой жидкости и поток афферентной импульсации от периферических термосенсоров как сигнал охлаждения, поэтому включаются механизмы, направленные на ограничение теплоотдачи, увеличение теплопродукции и температуры внутренней среды организма.

При изменении возбудимости нейронов «термостата» и «установочной точки» гипоталамического центра терморегуляции импульсация от холодовых и тепловых нейронов легко воспринимается интернейронами аппарата сравнения и передается к нейронам эффекторного отдела.

Генерируемый нейронами «установочной точки» сигнал рассогласования вызывает торможение парасимпатических нейронов переднего гипоталамуса и одновременное возбуждение симпатических нейронов заднего гипоталамуса.

Это приводит к повышению продукции катехоламинов, спазму периферических сосудов, к уменьшению кровоснабжения кожи и теплоотдачи путем конвекции, иррадиации и потоотделения. Таким образом, увеличение температуры тела происходит прежде всего за счет ограничения тепловых потерь и накопления тепла в организме.

Дополнительный прирост тепловой энергии возникает за счет несократительного и сократительного термогенеза. Несократительный термогенез обусловлен активацией механизмов химической терморегуляции.

Под влиянием высоких концентраций катехоламинов в различных тканях и органах, особенно в печени, а у детей в бурой жировой ткани, возрастает потребление кислорода, стимулируется катаболизм жиров и углеводов, возникает частичное разобщение свободного дыхания и окислительного фосфорилирования. увеличиваются теплопродукция и температура тела.

При недостаточном накоплении первичной теплоты и несоответствии ее установочной точке температурного гомеостаза дальнейший прирост тепловой энергии в организме осуществляется за счет включения сократительного термогенеза.

В условиях ограниченного притока теплой крови к ряду внутренних органов и к кожным покровам происходит их охлаждение, возбуждение холодовых рецепторов и поступление потока афферентной импульсации к нейронам ретикулярной формации мозгового ствола, таламуса, гипоталамуса и чувствительной области коры головного мозга.

В результате возникает субъективное ощущение озноба и появление соответствующих поведенческих реакций, направленных на уменьшение теплоотдачи и увеличение теплопродукции. Вследствие дальнейшей активации холодовых термонейронов переднего гипоталамуса и адренергических нейронов заднего гипоталамуса усиливаются активирующие влияния ретикулярной формации мозгового ствола на нейроны красных ядер среднего мозга и ядра черепно-мозговых нервов, на спинальные ?-, ?– и ?-мотонейроны. Это приводит к еще большей стимуляции симпатоадреналовой системы, выделению катаболических гормонов, несократительного, а затем и сократительного термогенеза путем рефлекторного повышения терморегуляторного мышечного тонуса и развития мышечной дрожи. Сократительный термогенез, обусловленный в определенной степени активацией терморецепторных нейронов в VI – VII шейных и I грудном сегментах спинного мозга, является основным источником тепла и увеличения температуры тела до уровня новой установочной точки температурного гомеостаза.

Вторая стадия лихорадки заключается в том, что при повышенной теплопродукции в организме постепенно начинает возрастать теплоотдача, и эти процессы уравновешиваются.

Увеличение температуры внутренней среды организма вызывает некоторую активацию тепловых рецепторов сердца, почек, вен органов брюшной полости, теплочувствительных нейронов спинного мозга и переднего гипоталамуса.

Параллельно происходит ограничение импульсной активности холодовых термонейронов теплорегулирующего центра, снижение активности адренергических нейронов заднего гипоталамуса и симпатических влияний, некоторая активация парасимпатических нейронов и холинергических влияний.

Все это приводит к расширению периферических сосудов, увеличению притока теплой крови к внутренним органам и коже, повышению ее температуры, потоотделения и теплоотдачи.

В результате разогревания кожи и тканей понижается активность холодовых термосенсоров кожи, внутренних органов, ограничивается поток афферентной импульсации в центр терморегуляции к холодовым термонейронам переднего гипоталамуса, а от них к адренергическим нейронам заднего гипоталамуса, что сопровождается снижением симпатических влияний на периферию. В связи с этим постепенно уменьшается активирующее влияние на нейроны мезэнцефалической и бульбарной ретикулярной формации, ядер черепно-мозговых нервов и на спинальные нейроны. Одновременно снижается активность термосенситивных структур в VI – VII шейных и I грудном сегментах спинного мозга. Описанные изменения лежат в основе уменьшения сократительного и несократительного термогенеза. Усиление теплоотдачи на фоне ограничения прироста теплопродукции препятствует дальнейшему повышению температуры тела и способствует установлению ее на более высоком уровне.

Третья стадия лихорадки характеризуется значительным преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией и возвращением температуры тела к первоначальному уровню.

Последнее обусловлено уменьшением концентрации пирогенов в организме, постепенным восстановлением чувствительности нейронов гипоталамического центра к холодовым и тепловым прямым и рефлекторным воздействиям.

В полном соответствии с нормализацией чувствительности интернейронов аппарата сравнения установочная точка температурного гомеостаза возвращается к исходному значению.

При этом происходят еще более выраженное торможение активности адренергических нейронов, снижение симпатических влияний и усиление активности парасимпатических нейронов эффекторного отдела центра терморегуляции и холинергических влияний.

Параллельно отмечаются дальнейшее расширение периферических сосудов, увеличение кровоснабжения кожи, потоотделения и теплоотдачи, восстановление метаболических процессов, уменьшение теплопродукции и литическое достижение нормальной температуры тела.

Установлению температуры на исходном уровне способствует возвратный поток импульсации от нейронов аппарата сравнения, стабилизирующий функцию термочувствительных нейронов аппарата измерения теплорегулирующего центра. К нормализации температуры тела приводит также восстановление импульсной активности периферических термосенсоров, расположенных в различных органах и тканях. Быстрое снижение концентрации пирогенов и прекращение их действия на гипоталамический центр могут сопровождаться развитием критического снижения температуры тела на фоне резкого расширения периферических сосудов, падения величины артериального давления и нарушения центральной гемодинамики.

Лихорадка, как и любой другой типовой патологический процесс, выполняет чаще всего зашитно-приспособительную роль, но при определенных условиях может иметь патогенное значение для организма.

Повышение температуры тела при ряде инфекционных заболеваний препятствует размножению многих патогенных микробов, снижает резистентность их к лекарственным препаратам.

При лихорадке стимулируются метаболизм, фагоцитарная способность различных клеточных элементов, выработка антител, синтез пропердина, интерферона, активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, происходит усиление выделения гормонов адаптации, возрастание барьерной и антитоксической функции печени, активируется в целом иммунобиологическая защита организма. Однако гиперпиретическая лихорадка в организме больных характеризуется преобладанием реакций повреждения и дезадаптации. Так, при индивидуальной чувствительности организма к высокой температуре, нередко возникают потеря сознания, судорожный синдром, выраженная тахикардия, гипертония и гипертензия. В условиях повышенной нагрузки объемом и сопротивлением на миокард может возникать сердечная недостаточность. Критическое падение температуры сочетается с развитием острой сосудистой недостаточности – коллапса.

Читайте также:  Видео руководство для беременных при нормальных родах. Техника руководство для беременных при нормальных родах.

У детей лихорадка развивается обычно после 3 месяцев жизни. При этом температура тела повышается медленно и, как правило, не удерживается на высоком уровне, особенно на фоне колебания температуры окружающей среды. Резкий подъем температуры тела нередко не сопровождается развитием озноба и мышечной дрожи.

Основным источником тепла являются у них активация метаболизма и распад бурой жировой ткани. Особенности развития лихорадки объясняются тем, что у детей первого года жизни имеют место функциональная неполноценность регуляторного центра нейрогексного сосудистого тонуса, термосенситивного рецепторного аппарата и низкая чувствительность гипоталамических нейронов к пирогенам.

Кроме того, отмечаются неустойчивость обмена веществ, недостаточное потоотделение, слабое развитие скелетных мышц, теплоизолирующих свойств кожи и подкожной клетчатки, большая удельная температура тела, что выражается в несовершенстве химической и, особенно, физической терморегуляции.

В условиях неполноценной физической терморегуляции не происходит существенного ограничения теплоотдачи, поэтому у значительной части детей первого года жизни лихорадка вообще не возникает. Однако при тяжелых инфекционных заболеваниях нередко отмечается высокая температурная реакция.

В этих случаях повышение температуры тела связано с усилением теплопродукции в основном за счет воздействия токсических веществ, вызывающих разобщение свободного дыхания и окислительного фосфорилирования в тканях. У детей раннего возраста лихорадка может осложняться нарушением теплообмена и развитием гипертермии.

У детей в возрасте старше 1 года лихорадка в неосложненных случаях развивается так же, как у взрослых. На фоне лихорадки развиваются ацидоз, значительное ограничение секреции слюны – гипосиалия, что может приводить к развитию ксеростомии и нарушению функционального состояния челюстно-лицевого аппарата.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Механизмы действия пирогенов

Каковы же механизмы действия эндогенных пирогенов?

Накопилось достаточное количество фактов, свидетельствующих о том, что управление температурным гомеостазом осуществляется посредством сложной многоуровневой системы, включающей термочувствительные центры спинного, продолговатого мозга, ретикулярной формации ствола мозга и коры головного мозга. Интегрирующим центром в этой системе управления является гипоталамус. Именно центр терморегуляции, локализованный в преоптической области переднего гипоталамуса, регулирует все процессы, обеспечивающие постоянство температуры тела, поддержание ее в «желаемых» пределах.

Современные знания позволяют выделить в центре терморегуляции три функциональные области, каждая из которых выполняет свою роль в сложном процессе терморегуляции. Первая функциональная область — это отдел, измеряющий фактическую температуру тела.

Эта область состоит из термочувствительных нейронов преоптической и задней областей гипоталамуса, воспринимающих информацию с центральных и периферических холодовых и тепловых рецепторов. Соответственно различают холодо- и теплочувствительные нейроны.

Основное назначение холодо- и теплочувствительных нейронов центра терморегуляции заключается в интеграции, суммации температурных сигналов от терморецепторов различных частей организма, в определении средней температуры тела в каждый данный момент и передачи этой температуры в следующую область — область установочной температуры, или, как ее сейчас чаще называют, область «установочной точки» {setpoint). Согласно современной концепции имеется определенная установочная, заданная температура, которая служит точкой сравнения, внутренним эталоном желаемой, необходимой для механизма терморегуляции температуры, которая генерируется нетермочувствительными, «эталонными» или термоустановочными нейронами центра терморегуляции. Эта температура является для данного вида как бы биологической константой, обеспечивающей температурный оптимум для организма и его метаболизма. При температуре установочной точки процессы теплопродукции и теплоотдачи в организме уравновешиваются. После получения информации от термочувствительных нейронов о температуре тела происходит сопоставление заданной и фактической температуры. В результате такого сравнения возникает сигнал рассогласования, расхождения между фактической температурой тела и температурой установочной точки. Из установочной области сигнал рассогласования поступает в эфферентную область центра теплоре- гуляции, включающую в себя центр теплоотдачи и центр теплопродукции. Последние свои функции осуществляют через вегетативную нервную систему и эндокринные железы. При возбуждении симпатической нервной системы происходит спазм кожных сосудов, уменьшается потоотделение, усиливается выделение катехоламинов, гормонов щитовидной железы, которые способствуют образованию тепла в организме. При возбуждении парасимпатической нервной системы возрастает теплоотдача за счет расширения сосудов кожи, усиления потоотделения.

Если реальная температура тела ниже установочной температуры, то сигнал рассогласования вызывает усиление теплопродукции и ограничение теплоотдачи. А если температура тела выше температуры «установочной точки», то сигнал рассогласования запускает механизмы, тормозящие теплопродукцию и стимулирующие теплоотдачу.

Процесс развития лихорадки начинается с воздействия эндогенных пирогенов на термочувствительные нейроны центра терморегуляции, в результате чего изменяется их активность (рис. 6.2).

В настоящее время доказано, что под влиянием пирогенов повышается возбудимость холодочувствительных нейронов и снижается возбудимость теплочувствительных нейронов.

Изменение порогов возбудимости термочувствительных нейронов сказывается на функциональной активности термоустановочных нейронов.

В результате происходят смещение, перестройка установочной точки на более высокий уровень; фактическая температура тела начинает восприниматься как низкая, поэтому включаются механизмы, направленные на повышение температуры тела.

К сожалению, конкретные механизмы пирогенной стимуляции нейронов центра терморегуляции выяснены не до конца. Одно время эндогенные пирогены считались последним звеном в опосредовании лихорадочной реакции.

Но после установления их молекулярной массы стало неясно, как такие крупные молекулы проникают через гематоэнцефалический барьер, защищающий ЦНС от проникновения чужеродных веществ.

До настоящего времени нет четких данных о путях проникновения эндогенных пирогенов через гематоэнцефалический барьер.

Существуют две точки зрения на возможные пути реализации биологического эффекта эндогенных пирогенов.

Одна из них исходит из неспособности эндогенных пирогенов проникать через гематоэнцефалический барьер. Согласно этому представлению эндогенные пирогены взаимодействуют с особыми рецепторами эндотелиальных клеток капилляров гематоэнцефалического барьера, в частности, сосудистого органа концевой пластинки (СКОП), в

Рис. 6.2. Механизмы действия пирогенов

области которой гематоэнцефалический барьер высокопроницаем. При этом происходит образование биологически активных веществ, которые исполняют роль посредников в механизме развития лихорадки, т.е. являются медиаторами лихорадочной реакции, которые легко проходят через барьер в области СКОП.

Несмотря на то что в настоящее время насчитывается около 20 биологически активных веществ, претендующих на роль медиаторов лихорадочной реакции, наиболее вероятным кандидатом на эту роль по общему признанию являются простагландины Е2. Имеется множество доказательств этого положения.

Наиболее убедительным подтверждением вышесказанного является то, что большинство антипиретиков (аспирин, амидопирин, парацетамол) являются ингибиторами простагландин-синтетазы. Угнетение синтеза простагландинов Е тормозит развитие лихорадочной реакции.

Однако не исключается значение и других веществ — серотонина, белкового медиатора, адреналина, других метаболитов арахи- доновой кислоты, цАМФ как медиаторов лихорадочной реакции. Под влиянием всех этих веществ изменяется метаболизм термочувствительных нейронов, что приводит к изменению их активности и в конечном счете к смещению установочной точки.

Согласно другой точке зрения эндогенные пирогены все же могут проникать в мозг через околожелудочковые структуры, в которых практически отсутствует гематоэнцефалический барьер, или эндопирогены, воздействуя на структуры гематоэнцефалического барьера, повышая его проницаемость для себя. И тогда эндогенные пирогены прямо воздействуют на термочувствительные нейроны, стимулируя в них синтез медиаторов лихорадки, в частности, простагландинов Е2, которые уже воздействуют на термоустановочные нейроны.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейродегенерации

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) осуществляет активное взаимодействие между кровотоком и ЦНС. Наличие такого барьера, с одной стороны, ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и опасных веществ, с другой — обеспечивает транспорт газов, питательных веществ к мозгу и удаление метаболитов.

Изучение механизмов функционирования ГЭБ — одна из ключевых задач, решение которой имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение.

Известно, что физиологическая проницаемость ГЭБ уступает место патологической при различных видах патологии ЦНС (ишемия, гипоксия головного мозга, травмы и опухоли, нейродегенеративные заболевания), причем изменения проницаемости носят избирательный характер и зачастую являются причиной неэффективности фармакотерапии [9].

Анатомические элементы, из которых складывается структура барьера, не только защищают мозг, но и регулируют его жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ.

Этими элементами являются функционально и анатомически связанные между собой эндотелиоциты капилляров головного мозга, астроциты, нейроны и перициты, в последнее время объединяемые понятием «нейроваскулярная единица» [23].

Эндотелиоциты. Эндотелиоциты капилляров головного мозга значительно отличаются от аналогичных клеток других органов и тканей организма. Именно им отводится основная роль непосредственной регуляции проницаемости ГЭБ. Основные отличия эндотелиоцитов ГЭБ и периферических сосудов представлены в табл. 1.

Кроме указанных особенностей, эндотелиоцитами ГЭБ секретируются вещества, регулирующие функциональную активность стволовых клеток ЦНС в постнатальном периоде (лейкемияингибирующий фактор — LIF, нейротрофический фактор мозга — BDNF, костный морфоген — BMP, фактор роста фибробластов — FGF и др.).

Эндотелиоциты формируют и так называемое трансэндотелиальное электрическое сопротивление (transendothelial electrical resistance — TEER) — барьер для полярных веществ и ионов [21].

Перициты. Перициты являются удлиненными клетками, расположенными вдоль продольной оси капилляра, которые своими многочисленными отростками охватывают капилляры и посткапиллярные венулы, контактируют с эндотелиальными клетками, а также аксонами нейронов.

Перициты передают нервный импульс от нейрона на эндотелиоциты, что приводит к накоплению или потере клеткой жидкости и, как следствие, изменению просвета сосудов [29]. В настоящее время перициты считаются малодифференцированными клеточными элементами, участвующими в ангиогенезе, эндотелиальной пролиферации и воспалительных реакциях [20].

Они оказывают стабилизирующий эффект на новые сформировавшиеся сосуды и приостанавливают их рост, влияют на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.

Астроциты. Работа всех транспортных систем ГЭБ контролируется астроцитами [6].

Эти клетки окутывают своими окончаниями сосуды и контактируют непосредственно с эндотелиоцитами [16], оказывают существенное влияние на формирование плотных контактов между эндотелиоцитами и определяют свойства эндотелиоцитов ГЭБ [4, 36].

При этом эндотелиоциты приобретают способность к повышенной экструзии ксенобиотиков из ткани мозга [24]. Астроциты, так же как и перициты, являются посредниками в передаче регулирующих сигналов от нейронов к эндотелиоцитам сосудов [8, 45] через кальций-опосредованные и пуринергические взаимодействия [44].

Читайте также:  Малоинвазивные методы лечения анальной трещины. Показания к операции при анальной трещине.

Нейроны. Капилляры головного мозга иннервируются норадрен-, серотонин-, холин- и ГАМКергическими нейронами [23]. При этом нейроны входят в состав нейровас­кулярной единицы и оказывают существенное влияние на функции ГЭБ. Они индуцируют экспрессию ГЭБ-ассоциированных белков в эндотелиоцитах головного мозга, регулируют просвет сосудов головного мозга, проницаемость ГЭБ [39].

Таким образом, все клетки-компоненты ГЭБ находятся в тесной анатомической и функциональной связи между собой, что и обеспечивает уникальность данного биологического барьера.

Поступление определенных эндогенных соединений в мозг осуществляется посредством различных транспортных механизмов (пассивный транспорт — диффузия, активный — требующий энергии).

Диффузия соединений через плазматическую мембрану эндотелиальных клеток зависит от физико-химических свойств этих соединений (растворимость в липидах, молекулярная масса, электрический заряд и степень ионизации). S. Rapoport и соавт.

[31] описали связь между диффузией через ГЭБ и растворимостью соединений в липидах. Жирорастворимые вещества легко проникают через плазматическую мембрану эндотелиальных клеток и также легко уравновешиваются между тканями мозга и сосудами [12].

В лабораторных исследованиях подтверждена тесная корреляция липидной растворимости соединений и их гематоэнцефалической проницаемости [40].

Однако не все липофильные соединения легко проникают через ГЭБ, как можно было бы ожидать. Идентифицированы специальные комплексы, осуществляющие активный транспорт определенных веществ в мозг и, таким образом, поддерживающие постоянство химического гомеостаза в ЦНС [18] (табл. 2).

При нормальном функционировании ГЭБ не только регулирует поступление лекарственных или эндогенных веществ в мозг, но и контролирует трансбарьерную миграцию клеток.

Нормально функционирующий слой клеток эндотелия обеспечивает тромборезистентную поверхность, что предотвращает адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и активацию факторов коагуляции, изолирует мозг от контроля иммунной системы и позволяет лишь некоторым мононуклеарным клеткам (например, активированные Т-клетки) мигрировать в ЦНС.

Низкая экспрессия основных антигенов комплекса гистосовместимости, небольшое количество антигенпрезентирующих клеток, а также особенности лимфоциркуляции делают ЦНС изолированной от воздействия иммунной системы [22, 43].

Нарушение целостности и проницаемости ГЭБ является неотъемлемым компонентом патогенеза ишемического и инфекционного поражения головного мозга [5], однако в значительно меньшей степени изучены особенности функционирования ГЭБ при нарушениях развития головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях.

Вместе с тем понимание молекулярных механизмов таких изменений является не только важным шагом в изучении патогенеза заболеваний, но и «ключом» к повышению эффективности фармакотерапии.

В последние годы появились убедительные экспериментальные доказательства нарушения структуры тесных контактов и дизрегуляции белков-транспортеров ГЭБ при таких нарушениях развития головного мозга, как аутизм, шизофрения, эпилепсия, а также нейродегенерациях (болезни Альцгеймера и Паркинсона) [14].

Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ухудшением когнитивных функций и поведенческими изменениями, что ассоциировано с нарушениями структуры синапсов и потерей нейронов вследствие отложения β-амилоида и т-белка в ткани мозга, развитием митохонд­риальной дисфункции, окислительного стресса, дизрегуляцией ионного гомеостаза. Изменение проницаемости ГЭБ характеризует самые начальные стадии развития БА [35], что связывают с развитием амилоидной васкулопатии [19]. Нарушение целостности ГЭБ при БА, очевидно, вызвано повреждением клеток эндотелия вследствие токсического действия ?-амилоида, однако существует гипотеза об амилоидстимулированных неоангиогенезе и гиперваскуляризации, приводящих к повышению проницаемости ГЭБ [10]. Ключевыми событиями в формировании дисфункции церебрального эндотелия, определяющей развитие патологической проницаемости ГЭБ при БА, считают прямую токсичность ?-амилоида в отношении эндотелиоцитов, развитие воспаления, нарушение процессов восстановления эндотелия, цитокининдуцированное повреждение клеток-компонентов ГЭБ, альтерацию лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий. Не менее интересной представляется роль нарушения межклеточной коммуникации (нейроно-астроглиальная и астроглия-эндотелиальная) в рамках нейроваскулярной единицы в изменении проницаемости ГЭБ при БА и нарушении транспорта амилоида через ГЭБ [32].

Об изменении структуры и проницаемости ГЭБ при другом нейродегенеративном заболевании — болезни Паркинсона (БП) имеются единичные данные [13].

Ранее считалось, что при БП нет изменений барьерной функции в системе кровь-цереброспинальная жидкость, что предполагает неповрежденный ГЭБ. Позднее обнаружили, что проницаемость ГЭБ при БП увеличивается в substantia nigra (SN) и стриатуме.

Кроме того, в нигростриальном пути имеются множественные небольшие повреждения сосудов и клеток, а также скопления активированной микроглии.

Провоспалительные цитокины (α-ФНО, ИЛ-1β и ИЛ-6), высвобожденные активированной микроглией, индуцируют перегруппировку и изменение экспрессии белков плотных контактов (ZO-1 и окклюдин), что приводит к патологической проницаемости ГЭБ.

Другой причиной изменения проницаемости является увеличение экспрессии белков клеточной адгезии (селектин ICAM-1), которые облегчают миграцию иммунных клеток в области воспаления и дегенерации через парацеллюлярные механизмы [17].

У пациентов с БП обнаружено снижение активности одного из транспортных белков (P-гликопротеин — P-gp)), при этом зафиксировано повышенное проникновение [11C]верапамила (субстрат для Р-gp) в средний мозг.

При нарушении транспортных систем ГЭБ отмечается накоп­ление продуктов метаболизма и токсинов, что может привести к нейротоксичности, окислительному стрессу, активации микроглии и развитию нейродегенеративных заболеваний [5, 6, 17, 34].

Маркерами нарушения проницаемости ГЭБ при БП могут являться нейроспецифические белки: нейроноспецифическая енолаза (НСЕ), глиофибриллярный кислый белок (GFAP), α-гликопротеид, которые попадают в периферическую кровь при массивном разрушении клеток ЦНС, — так называемый феномен прорыва ГЭБ [1, 3]. Однако эти же маркеры обнаруживаются и при другой патологии, например перинатальном гипоксически-ишемическом поражении головного мозга [2].

Расстройства аутистического спектра представляют собой группу нарушений развития, характеризующихся изменениями в социальном взаимодействии, а также ограниченными, повторяющимися и стереотипными моделями поведения.

Сложный характер этих нарушений в сочетании с отсутствием биологических маркеров для диа­гностики создают проблемы в осуществлении контроля за распространенностью аутизма.

В настоящее время идентифицированы некоторые гены-кандидаты, ассоциированные с развитием аутизма у части пациентов, что позволяет предположить ключевые пути патогенеза с учетом роли соответствующих белков в регуляции активности клеток головного мозга (убиквитинпротеинлигаза, субъединица рецептора ГАМК, рецептор серотонина 5-HT2A, транспортер серотонина, гамартин, аденилсукцинатлиаза, аденозиндезаминаза, рилин и др.); определен ряд нейрохимических корреляций аутистического поведения (гиперсеротонинемия, гипердофаминемия, гипернорадреналинемия, холинергический дефицит, гипоокситоцинемия, нарушение продукции эндогенных опиоидов); изучается вклад экзогенных факторов (инфекция, интоксикация, в том числе в пренатальном периоде) в патогенез нарушения развития головного мозга [26, 28]. Однако роль нарушения целостности ГЭБ при аутизме ранее не рассматривалась.

Вместе с тем в подтверждение недавно высказанной гипотезы о существенной роли иммунных нарушений в развитии аутизма отмечено изменение проницаемости ГЭБ при этом заболевании, что связывают с активацией процесса трансэндотелиальной миграции лейкоцитов.

Интересно, что снижение уровня растворимой формы молекулы CD31 (эндотелиальное происхождение) — sPECAM-1, контролирующей процессы роллинга и миграции лейкоцитов через клетки эндотелия, коррелирует с выраженностью поведенческих нарушений у детей с аутизмом [27].

Другим не менее важным фактором, регулирующим проницаемость ГЭБ при аутизме, являются циркулирующие аутоантитела в отношении фетальных белков головного мозга, появлению которых способствуют состояния, ассоциированные с высоким риском развития заболеваний аутистического спектра (перинатальный стресс, воспаление) [7].

В целом иммунологическая дисфункция и воспаления являются основными факторами в нарушении целостности ГЭБ.

Примечательно, что усиленная адгезия и миграция лейкоцитов через ГЭБ формируют некоторые звенья патогенеза аутизма, при этом наибольшее внимание уделяют изучению роли тучных клеток в стресс-индуцированном повышении проницаемости ГЭБ, что способствует развитию нейровоспаления, активации и повреждению клеток.

В числе механизмов, запускающих такие процессы, — ответ на поврежденные клеточные макромолекулы (DAMPs), например митохондриальные ДНК, секретируемые во внеклеточное пространство в очаге иммунного воспаления и обладающую нейротоксическим действием, проявляющиеся поведенческими изменениями [38].

Воспалительный процесс, затрагивающий микроциркуляторное русло, вызывающий активацию глиальных клеток и секрецию медиаторов воспаления в клетках головного и спинного мозга, наблюдается при различной патологии ЦНС.

При этом на эндотелиоцитах увеличивается экспрессия молекул адгезии, что способствует проникновению лейкоцитов в мозговую ткань.

Например, увеличение продукции эндотелиоцитами ИЛ-6 и PGE2 предполагает, что эти медиаторы участвуют в передаче воспалительного сигнала на другие клетки головного мозга (астроциты, микроглия, перициты и периваскулярные макрофаги) [4, 25, 30, 41].

Наличие цитокинов в цереброспинальной жидкости было описано при БА и шизофрении [23]. Помимо этого, при прогрессировании этих заболеваний наблюдается увеличение пассивного транспорта веществ через открывшиеся плотные контакты, повышение везикулярного транспорта.

Эти наблюдения формируют доказательную базу концепции о роли нейроиммунных взаимодействий в регуляции развития ЦНС и так называемого барьерогенеза, нарушение которых оказывает существенный эффект не только в раннем постнатальном периоде, но и в отдаленные сроки индивидуального развития [37].

Дисфункция ГЭБ, возникающая в период эмбрионального развития головного мозга, может иметь результатом запуск механизмов, нарушающих процессы нейро-, синаптогенеза и в итоге приводящих к развитию шизофрении, аутизма, БА [33].

В этом контексте не менее интересными представляются данные об изменении проницаемости и структуры ГЭБ при физиологическом старении [11, 15], определяющие характер изменений в стареющем мозге и особенности проявлений острой и хронической нейродегенерации.

Ключевые события, определяющие нарушения проницаемости ГЭБ при дефектах развития головного мозга, острой и хронической нейродегенерации, приведены в табл. 3.

Следует отметить, что до сих пор почти не изучены контролирующие проницаемость ГЭБ клеточно-молекулярные механизмы во взаимосвязи с процессами нейро-, синаптогенеза, апоптоза в ЦНС, а также изменениями сложных форм поведения в (пато)физиологических условиях.

Несомненно, такие исследования внесут важный вклад в понимание закономерностей развития и функцио­нирования головного мозга.

Кроме того, понимание молекулярных механизмов регуляции фунциональной активности компонентов ГЭБ является обязательным условием для разработки новых эффективных методов фармакотерапии, в том числе с применением средств доставки или препаратов, направленно изменяющих проницаемость ГЭБ [42], что в совокупности с другими нейробиологическими и нейрохимическими данными обеспечит прорыв в терапии заболеваний, связанных с нарушением развития ЦНС или нейродегенерацией.

Работа выполнена при поддержке гранта в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (Соглашение № 8061, 2012-2013 гг.).

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector