Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Глюкокортикоиды и регуляция их секреции

Эффекторные гормоны кортикотропной оси – глюкокортикоиды (ГКС) кортизол (у человека) и кортикостерон (у ряда др. животных). Основным местом их синтеза является пучковая зона коры надпочечников, но возможно образование небольших количеств этих гормонов и в других зонах коры: кортикостерона – в клубочковой, а кортизола – в сетчатой, а также в других тканях, например, в тимусе.

Продукция глюкокортикоидов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) аденогипофиза. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от стимуляции кортиколиберином (КРГ) и вазопрессином гипоталамуса.

Выделение КРГ и вазопрессина в гипоталамусе и АКТГ в передней доле гипофиза подавляется глюкокортикоидами по механизму отрицательной обратной связи (см. рис. 32).

Продукция гормонов кортикотропной оси меняется в зависимости от фазы циркадианного ритма и стрессорных воздействий.

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Рис. 32. Кортикотропная ось

Структура гормонов кортикотропной оси

Глюкокортикоиды – кортизол и кортикостерон – стероидные гормоны, содержащие 21 атом углерода, являются производными холестерина.

АКТГ – пептидный гормон, продуцируемый кортикотрофами передней доли гипофиза из крупномолекулярного предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). В состав молекулы АКТГ с N-конца входит α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ). Помимо стимуляции синтеза глюкокортикоидов АКТГ обладает меланоцитстимулирующим и липолитическим действием.

Кортиколиберин – пептидный гормон, секретируемый нейроэндокринными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса, кишечника и плаценты.

Из гипоталамуса по системе воротных сосудов он поступает в переднюю долю гипофиза и стимулирует продукцию АКТГ.

Как нейропептид ЦНС кортиколиберин стимулирует секрецию вазопрессина и β-эндорфина, а также тормозит чувство голода и проявляет анксиогенное действие.

Вазопрессин (АДГ) – нанопептид, структурно близкий окситоцину. Синтезируется крупноклеточными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, по аксонам которых транспортируется в нейрогипофиз, откуда поступает в системный кровоток. Помимо стимуляции продукции АКТГ вызывает задержку воды и вазоконстрикцию.

Механизм действия гормонов кортикотропной оси

Транспорт

Транскортин (КСГ) – транспортный белок, обратимо связывающий (и инактивирующий) около 70-90% глюкокортикоидов крови. В мозге и плаценте местно продуцируется кортиколиберинсвязывающий белок, связывающий КРГ в пределах указанных тканей.

Рецепторы

Рецепторы глюкокортикоидов – белки надсемейства ядерных рецепторов,действующие как транскрипционные факторы и меняющие транскрипцию генов-мишеней. Глюкокортикоиды высокоаффинно связываются с двумя типами ядерных рецепторов:

  • Рецепторами глюкокортикоидов – специфичны только для глюкокортикоидов;
  • Рецепторами минералокортикоидов – с одинаковым сродством связывают глюко- и минералокортикоиды.

В последнем случае специфичность действия минералокортикоидов достигается за счет наличия в клетках-мишенях (например, в клетках почки) фермента, инактивирующего глюкокортикроиды.

Эффекты глюкокортикоидов на конкретные клетки и ткани определяются тканеспецифичной экспрессией рецепторов глюко- и минералокортикоидов, а также фермента-инактиватора глюкокортикоидов 11-бета-гидроскистероиддегидрогеназы 2 типа.

Рецептор АКТГ – мембранный меланокортиновый рецептор 2, сопряженный с Gs-белком. Осуществляет передачу сигнала по аденилатциклазному пути (увеличивает продукцию цАМФ).

Рецепторы кортиколиберина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Передают сигнал по:

  • аденилатциклазному пути через Gs-белки (увеличивают синтез цАМФ);
  • фосфатидилинозитольному пути через Gq-белки (синтез IP3 и высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо).

Рецепторы вазопрессина – мембранные рецепторы, сопряжённые с G-белками. Разнообразные биологические эффекты вазопрессина опосредованы различными типами рецепторов:

  • V1 – вазоконстрикция;
  • V2 – антидиуретическое действие (рост реабсорбции воды);
  • V3 – секреция АКТГ гипофизом.

Функции глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды регулируют метаболические, иммунные и воспалительные процессы, участвуют в стрессорных реакциях (см. Приложение 8), регулируют рост и развитие (см. «Соматотропная ось. Регуляция роста»). Кортизол и кортикостерон необходимы для нормального формирования легких и ЦНС, препятствуют росту, ремоделированию и регенерации костей.

Углеводный обмен

Глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы в крови, увеличивая глюконеогенез в печени (экспрессия ферментов лимитирующих стадий, поставка аминокислот в результате деградации белков, вызванной глюкокортикоидами), уменьшая транспорт глюкозы к периферическим тканям (мышцам, жировой ткани и др.) и ее утилизацию в этих тканях. В адипоцитах и фибробластах это происходит благодаря интернализации мембранных переносчиков глюкозы (GLUT4). Наряду с этим снижается чувствительность тканей к инсулину и активируется синтез гликогена в печени.

Липидный обмен

Глюкокортикоиды обладают липолитическим действием. С одной стороны, под их влиянием тормозится утилизация глюкозы адипоцитами и, следовательно, липогенез. С другой – они стимулируют мобилизацию триглицеридов жировой ткани, увеличивая их концентрацию в крови и предоставляя тканям дополнительный энергоёмкий субстрат.

Однако на фоне активации липолиза меняется характер распределения жировой ткани в организме (в зависимости от экспрессии рецепторов ГКС).

Это может привести к стереотипическому изменению внешнего вида пациента, проходящего длительное лечение глюкокортикоидами – увеличению жировой прослойки в области живота (абдоминальное ожирение) с появлением стрий («растяжек») из-за подавления белкового обмена, лунообразному лицу и т.д.

Белковый обмен

Глюкокортикоиды подавляют синтез и ускоряют распад белков во всех тканях (особенно в мышцах, костях, лимфоидных органах, коже) кроме печени, снижают поступление в них аминокислот.

За счет активации катаболизма белков и уменьшения захвата аминокислот увеличивается их содержание в крови, позволяя печени активно использовать эти вещества для глюконеогенеза.

Печень занимает особое положение, под действием кортизола синтез белка в ней не угнетается, а, напротив, усиливается (включая ферменты глюконеогенеза и метаболизма аминокислот). При гиперсекреции глюкокортикоидов их катаболические эффекты проявляются в виде атрофии кожи и мышц, замедления заживления ран.

Солевой обмен

Благодаря структурному сходству с альдостероном глюкокортикоиды обладают слабой минералокортикоидной активностью: задерживают Na+ и воду, увеличивая реабсорбцию в почечных канальцах, стимулируют выведение ионов К+ и Са2+. Отрицательный баланс по Са2+ достигается благодаря уменьшению его всасывания в кишечнике, усилению выведения из костей и экскреции почками, что препятствует остеогенезу.

Иммунная система

Глюкокортикоиды угнетают клеточный и гуморальный иммунный ответ, поддерживая баланс про- и противовоспалительных реакций, и вызывают инволюцию лимфоидных органов.

Кортизол угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, подавляет активность лимфоцитов (Т и В), тормозя их созревание и дифференцировку, стимулируя апоптоз.

Помимо этого, он снижает секрецию провоспалительных цитокинов и антител иммунокомпетентными клетками и вызывает инволюцию тимуса.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов развивается в результате разностороннего подавления функции тучных клеток и базофилов.

Кортизол стабилизирует мембраны, прекращая высвобождение гистамина, уменьшает число тучных клеток и базофилов, а также снижает чувствительность эффекторных клеток к медиаторам воспаления.

В долговременной перспективе противоаллергический эффект глюкокортикоидов может усиливаться благодаря иммуносупрессии.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов складывается из нескольких звеньев. Кортизол и его аналоги подавляют активность фосфолипазы А2, снижая концентрацию простагландинов в очаге воспаления и ослабляя его проявления: суживают капилляры, снижают их проницаемость (уменьшают экссудацию плазмы), замедляют миграцию лейкоцитов и пролиферацию фибробластов.

За счёт иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоиды снижают количество и активность воспалительных клеток, особенно тканевых макрофагов, ограничивая их способность реагировать на поступающие антигены и пирогенные факторы. Подавление активности иммунных клеток нарушает их дегрануляцию и высвобождение разрушающих ткани ферментов (матриксных металлопротеиназ, протеаз, нуклеаз и др.), хемоаттрактантов, адгезивных молекул.

Нервная система

В нейроэндокринной системе глюкокортикоиды участвуют не только в механизме отрицательной обратной связи. Во взрослом организме эти вещества вовлечены в процессы дегенерации нервной ткани, ускоряя процессы старения ЦНС, прежде всего гиппокампа.

Помимо этого, кортизол может стимулировать ЦНС, вызывая бессонницу, эйфорию, общее возбуждение, тревожность, анальгезию, усиление аппетита (частично за счет уменьшения продукции кортиколиберина гипоталамуса и производных ПОМК в гипофизе, являющихся анорексигенными соединениями).

Участие в стрессорной реакции

Стресс вызывает изменение секреции ряда гормонов, в том числе и гормонов кортикотропной оси.

Первоначально наблюдается увеличение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, участвующих в стрессорной реакции (кортиколиберин, АКТГ, СТГ, пролактин), а также пик секреции адреналина и глюкагона (рис. 33).

Далее развивается отложенный, но длительный рост продукции глюкокортикоидов, обеспеченный высокими концентрациями кортиколиберина и АКТГ. Глюкокортикоиды участвуют в механизмах адаптации организма к стрессу и в целом способствуют возвращению организма в исходное состояние.

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Рис. 33. Секреция гормонов при стрессе

Метаболические эффекты глюкокортикоидов при стрессе реализуются в комплексе с другими гормонами (рис. 34).

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Рис. 34. Гормональная регуляция ответа систем метаболизма на стресс

Эти эффекты можно подразделить на:

Пермиссивные – быстрые

  • индукция гликогенолиза, липолиза и протеолиза.

Регуляторные – проявляются несколько позже

  • ускорение глюконеогенеза;
  • торможение утилизации глюкозы периферическими тканями.

Подготовительные – подготовка организма к новым стрессорным ситуациям

  • запасание глюкозы в виде гликогена (в печени).

Глюкокортикоиды способствуют затуханию стрессорной реакции. Подавляя транспорт глюкозы в нейроны и глиальные клетки, они снижают её первоначально повышенное (при стрессе) потребление мозгом, возвращая организм к исходному состоянию.

Кортизол противодействует быстрым эффектам кортиколиберина при стрессе (подавление пищевого поведения, усиление тревожности, улучшение памяти и обучаемости) (рис. 35).

Эти эффекты кортикостероидов реализуются как за счёт собственного прямого влияния на мозг, так и за счёт снижения продукции кортиколиберина по механизму отрицательной обратной связи.

Читайте также:  Гиперкинезы алкоголиков. Глазодвигательные нарушения при алкоголизме

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Рис. 35. Гормональная регуляция ответа ЦНС на стресс

Глюкокортикоиды принимают участие в ответе сердечно-сосудистой системы на стресс (рис. 36). Они повышают системное артериальное давление, чувствительность миокарда и стенок сосудов к катехоламинам, а также предотвращают десенситизацию рецепторов катехоламинов при высокой концентрации последних, тем самым поддерживая их влияние на сердечнососудистую систему.

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Рис. 36. Гормональная регуляция ответа сердечно-сосудистой системы на стресс

На репродуктивную систему при стрессе глюкортикоиды действуют однонаправлено с КРГ (рис. 37), снижая секрецию гонадотропинов гипофизом и половых стероидов гонадами. Действие глюкокортикоидов на иммунную систему при стрессе является в основном супрессивным.

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Рис. 37. Гормональная регуляция ответа репродуктивной системы на стресс. Упрощённо – КРГ угнетает синтез мозговых компонентов гонадотропной оси, а кортизол – всех

В ответе на стресс участвует также кортиколиберин, продуцируемый в кишечнике. Усиливая моторику кишечника при стрессе, он, вероятно, стимулирует выброс серотонина энтероцитами, и, следовательно, дефекацию.

Информационные функции

Кортизол снижает продукцию КРГ, чувствительность к нему кортикотрофов гипофиза, а также продукцию ими АКТГ. Длительное введение глюкокортикоидов может привести к угнетению гипоталамо-гипофизарного представительства кортикотропной оси и, следовательно, к атрофии коры надпочечников.

Кортизол и его аналоги снижают продукцию ИФР печенью и чувствительность периферических тканей к ИФР и СТГ, тормозя анаболические процессы и линейный рост.

Также под их действием уменьшается чувствительность тканей к инсулину, гормонам щитовидной железы и половым стероидам, снижается продукция адипонектина жировой тканью.

Помимо этого, глюкокортикоиды стимулируют продукцию эритропоэтина (следовательно, эритропоэз), катехоламинов, глюкагона и пролактина.

Некоторые опухоли (напр. бронхогенный рак лёгкого) способны продуцировать АКТГ.

Это может приводить к развитию синдрома Иценко-Кушинга – комплекса симптомов, связанных с избытком ГКС в крови (ожирение в области живота, лица и шеи, остеопороз, трудно заживающие раны и др.).

Важно различать синдром и болезнь Иценко-Кушинга, так как несмотря на схожие проявления подходы к их лечению отличаются.

Запомните:• Болезнь Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС в крови на фоне продуцирующей АКТГ опухоли гипофиза.

• Синдром Иценко-Кушинга – повышение концентрации ГКС по любой иной причине.

Кортизол и его связь с иммунными реакциями

Аллергия, безусловно, является предметом иммунологии, ведь она связана с гиперчувствительностью иммунной системы. Под иммунитетом подразумевается невосприимчивость организма антигенам (чужеродным болезнетворным организмам, инфекционным агентам).

Глюкокортикоиды оказывают влияние на иммунитет, подавляя фагоцитарную активность лимфоцитов и снижая их количество в крови. Поэтому синтетические аналоги кортизола используют для лечения аллергических заболеваний, так как они могут оказывать противоаллергическое и противовоспалительное воздействие.

Механизм происхождения аллергических реакций

Аллергические реакции могут быть немедленными (Е-зависимыми) и иммуноцитотоксическими.

Большую роль в формировании аллергической реакции играют тучные клетки, которые в большом количестве содержатся в полости носа, верхних и нижних дыхательных путях, а также в коже.

Тучные клетки имеют на своей поверхности специальные рецепторы, которыми они могут связываться с иммуноглобулинами Е. Когда молекулы аллергена взаимодействуют с антителами иммуноглобулина Е, из гранул тучных клеток начинают выделяться особые вещества — медиаторы.

Первым из них стал открыт учеными гистамин (наверное, даже людям, далеким от мира медицины знаком термин «антигистаминный препарат» — лекарство, подавляющее аллергические реакции).

Следствием деятельности тучных клеток также является выделение арахидоновой кислоты — предшественника простагландинов и лейкотриенов.

Простагландины — это активные биологические вещества, которые образуются из жирных кислот, они влияют на кровообращение, работу легких, регулируют обмен веществ в клетках.

Наиболее распространенными аллергическими заболеваниями являются:

  • аллергический ринит — аллергическое заболевание полости носа
  • бронхиальная астма — аллергическое заболевание нижних дыхательных путей
  • аллергический дерматит — аллергическое поражение кожи

Самые известные синтетические аналоги кортизола: дексаметазон и преднизолон. Они являются эффективным средством против аллергических заболеваний, так как имеют способность подавлять иммунитет. Как же взаимосвязаны кортизол и иммунная система?

Глюкокортикоиды. Кортизол и иммунная система

Иммунитет может быть врожденным (например, все люди невосприимчивы к собачьей чумке) и приобретенным (после перенесенной скарлатины вероятность заболеть снова ничтожно мала).

Приобретенный иммунитет может быть естественным (после болезни) и искусственным (после введения вакцины).

Аллергия — это иммунная реакция, при которой организм человека вырабатывает иммуноглобулины Е, которые служат антителами для определенных белков.

Иммунитет:
Антиген Антитела Повышение сопротивляемости организма
Аллергия:
Антиген Антитела Повышение чувствительности организма

Основными клетками иммунной системы являются лейкоциты.

Человека окружает огромное множество неблагоприятных факторов — без механизмов защиты он просто не смог бы противостоять огромному множеству вирусов, бактерий и простейших, атакующих его организм. Иммунная система человека защищает его организм от заболеваний, обнаруживая и уничтожая потенциально угрожающие ему вещества.

Иммунитет — это целостная система защиты организма от различных заболеваний и неблагоприятных факторов внешней среды.

Неблагоприятные факторы внешней среды:

  • Бактерии
  • Вирусы
  • Простейшие микроорганизмы
  • Соматические мутации: злокачественное перерождение

Несмотря на то, что все эти факторы очень далеки друг от друга и имеют разное происхождение, у них есть общее — генетически все они являются чужеродными для человеческого организма. Угрожающие человеку вещества в науке называют антигенами. Антиген — потенциально опасное для организма вещество определенной структуры.

Основные органы иммунной системы:

  • Костный мозг
  • Селезенка
  • Лимфатические узлы
  • Тимус (зобная железа)

Лимфоциты — это одна из разновидностей лейкоцитов, главные клетки иммунной системы. Главная функция лимфоцитов — участие в работе иммунитета. Можно смело утверждать, что лимфоциты составляют костяк иммунной системы человека, ведь они являются ее защитниками, уничтожая чужеродные структуры.

Лимфоциты Функции лимфоцитов
B-лимфоциты Обеспечение гуморального иммунитета (кровь и жидкости организма)B-лимфоциты выделяют иммуноглобулины и интерфероны Вырабатывают специфические антитела, которые направлены против потенциально опасных веществ (антигенов). Лимфатические клетки синтезируют иммуноглобулины класса lgG, lgM, lgA, lgD, lgE. Рассмотрим самые важные классы иммуноглобулинов. Иммуноглобулин lgG — основной класс иммуноглобулинов, появляется после перенесенного заболевания. Повышенные титры lgG говорят о том, что либо есть иммунитет к инфекции, либо инфекция приобрела хронический (затяжной) характер. lgG иначе называют «иммуноглобулином памяти». Повышенные титры иммуноглобулина lgM свидетельствуют о том, что организм атакован острой инфекцией — иммуноглобулины М синтезируются немедленно в ходе иммунного ответа на антиген (чужеродные структуры, вторгшиеся в организм). lgM вырабатывается в острой фазе заболевания. Иммуноглобулин lgE связывается с тучными клетками и обеспечивает их дегрануляцию и выделение ими медиаторов — одним из них является общеизвестный гистамин. Содержание иммуноглобулина Е резко повышается у людей, склонных к аллергическим реакциям немедленного типа.Иммуноглобулин lgА — участвует в местном иммунитете (препятствует проникновению инфекции с внешних оболочек в ткани человеческого тела.
Т-лимфоциты Развиваются в тимусе, главная функция — обеспечение клеточного иммунитета Играют важную роль в обеспечении клеточно-опосредованного иммунитета
К-лимфоциты Клетки-киллеры. Разрушают вирусы и бактерии
NK-лимфоциты Активны против опухолевых клеток

В ходе эволюции был сформирован универсальный механизм защиты человека от губительных факторов внешней среды — иммунитет. Главными клетками иммунной системы являются лимфоциты (одна из разновидностей лейкоцитов).

Функции иммунной системы:

  • Распознавание чужеродных агентов
  • Обезвреживание их с помощью специальных защитных белков

Изменение количества лимфоцитов в крови свидетельствует о начале воспалительного процесса — организм борется с «захватчиком» посредством повышения числа лимфоцитов. Лимфоциты синтезируют защитные белки-антитела, которые участвуют в обеспечении иммунитета.

Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку

Антитела — это защитные белки-иммуноглобулины (lgG, lgM, lgA, lgD, lgE). Антитела производятся B-лимфоцитами. Помимо иммуноглобулинов иммунная система активирует и другие биологические вещества: интерфероны, лизоцим и др.

Основное в развитии воспаления — это фагоцитоз, который осуществляют лимфоциты (биологическая теория И.И. Мечникова). Кортизол обладает свойством подавления иммунных реакций путем снижения фагоцитоза, в результате чего процесс образования защитных антител замедляется.

Свойства кортизола:

  • подавляет клеточный и гуморальный иммунитет
  • снижает количество лимфоцитов в крови, тем самым способствуя смягчению аллергической реакции и снимая воспаление.

Эти свойства кортизола широко используются в фармацевтической промышленности при изготовлении мазей для местного применения (синтетическими аналогами кортизола являются гидрокортизон и дексаметазон.)

Что качается аллергии, то ее образно называют гиперчувствительностью иммунной системы.

Поскольку кортизол оказывает угнетающее действие на иммунную систему, он влияет и на выработку иммуноглобулина lgE, ответственного за аллергические реакции немедленного типа и блокирует процесс воспаления при аллергической реакции.

Синтетические аналоги кортизола — это эффективное средство борьбы с аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический дерматит).

Особенности синтеза, активации и дезактивации глюкокортикоидов. Биологическая роль кортизола в метаболических нарушениях

В основе любого научного открытия лежит накопление большого количества клинических наблюдений, литературных данных с последующей суммацией и систематизацией знаний и выдвижением новой гипотезы.

В настоящее время имеется достаточное количество информации о механизмах действия кортизола и его клеточных мишенях, локального и системного действия, однако продолжающиеся экспериментальные исследования открывают все больше новых данных о биологической роли гормона.

Читайте также:  Васкуляризация тканей. формирование и рост новых кровеносных сосудов

Исходным субстратом в стероидогенезе служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути биосинтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов.

Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов. Основным глюкокортикоидным гормоном у человека является гидрокортизон (кортизол). Суточная секреция кортизола составляет 15–30 мг и обладает выраженным суточным ритмом.

Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. В норме на долю свободного, биологически активного кортизола приходится около 5% его количества, присутствующего в крови. Приблизительно 90% кортизола связывается специфическим белком (а2-глобулином) – транскортином, обладающим высоким средством к гормону.

Менее 5% кортизола связывается белком с низким сродством – альбумином. Необходимо отметить, что именно от количества свободного кортизола зависит его биологическая активность, проявляющаяся в непосредственном воздействии на ткани.

В норме глюкокортикостероиды (ГКС) участвуют во всех видах обмена (в метаболизме белков, углеводов, липидов), в связи с чем патофизиологические и клинические изменения при гиперкортицизме колеблются в широких пределах.

Гиперпродукция глюкокортикоидов может быть следствием повышения уровня адренокортикотропного гормона при опухолях гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга), опухолях, происходящих из других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола корой надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

На примере этих орфанных заболеваний изучены различные эффекты избытка кортизола на органы и ткани.

При гиперкортицизме наблюдаются нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза и развитием инсулинорезистентности, усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани, своеобразное перераспределение и изменения морфологического состава жировой ткани. Как известно, глюкокортикоиды моделируют физиологию жировой ткани, изменяя секрецию адипокинов непосредственно или в связи с развивающейся инсулинорезистентностью, стимулируют дифференцировку адипоцитов, способствуя образованию новых клеток жировой ткани посредством активации транскрипции ряда ключевых генов [1, 2]. Гипернатриемия, гипокалиемия и, как следствие, артериальная гипертензия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Как показывают данные исследований, при ожирении и сахарном диабете (СД) 2 типа нередко обнаруживается функциональный гиперкортицизм, не обусловленный гиперпродукцией гормона опухолевой тканью. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2007 г.

в мире зарегистрировано 523 млн больных ожирением. ВОЗ прогнозирует, что к 2025 г. половина населения планеты будет иметь избыточный вес [3].

По данным международной федерации диабета (IDF), распространенность СД среди взрослого населения планеты (20–79 лет) составляет около 9% или, в абсолютных цифрах, 415 млн человек. По прогнозам экспертов, к 2040 г. их число достигнет 642 млн.

Неуклонный рост числа пациентов с СД (преимущественно 2 типа) и ожирением ставит новые задачи по разработке эффективных лекарственных средств и форм их доставки, методов своевременного выявления и профилактики развития заболевания.

Кортизол и метаболический синдром

Хорошо известно, что ГКС оказывают влияние на распределение жировой ткани.

Ряд исследований показал, что пациенты с ожирением имеют гиперактивацию фермента 11β-HSD1 в жировой ткани [4, 5] и гепатоцитах, ключевого фермента, стимулирующего конверсию метаболически неактивного кортизона в активный кортизол (рис. 1). Напротив, 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2 (11β-HSD2), катализирующая превращение кортизона в кортизол, имела низкую экспрессию.

Рис.1 Конверсия кортизола в кортизон

Как упоминалось ранее, было выдвинуто предположение, что активность 11β-HSD1 может быть одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе развития метаболического синдрома.

Данные экспериментальных исследований на животных показали, что селективная 11β-HSD1 гиперэкспрессия в жировой ткани (аналогично тому, что наблюдается у пациентов с ожирением) приводила к развитию метаболического синдрома, и, в частности, дислипидемии, ожирению, гипертензии, связанной с активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон, инсулинорезистентности и нарушению углеводного обмена. Кроме того, адипоциты имели больший размер (рис. 2), чем обычно, основной эффект наблюдался в висцеральной жировой ткани, возможно, из-за более высокой плотности рецепторов к ГКС [6, 7, 8].

Рис. 2 Электронная микрофотография адипоцитов

Полученные данные позволили рассматривать 11b-HSD1 в качестве новой мишени для фармакотерапии.

II фаза рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности селективного ингибитора 11b-HSD1 (INCB013739) у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и СД 2 типа показали статистически значимое увеличение печеночной и периферической чувствительности к инсулину, снижению глюкозы в плазме натощак, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов плазмы и уровня АД [9]. Открытым остается вопрос: каким образом локальная гиперпродукция ГКС влияет на системный уровень кортизола и нарушается ли при этом механизм отрицательной обратной связи?

Кортизол и кардиоваскулярные риски

По данным Colao A. и соавт., в течение пяти лет после наступления ремиссии болезни Иценко-Кушинга концентрации холестерина, ЛПНП, индекс атерогенности, уровень инсулина остаются выше референсных значений, что определяет этих пациентов в группу высокого риска по сердечно-сосудистым осложнениям даже после достижения ремиссии заболевания [10–12].

Помимо перечисленных метаболических факторов, лежащих в основе кардиоваскулярных нарушений, кортизол оказывает ингибирующее действие на ангиогенез.

Под ангиогенезом стоит понимать процесс роста новых кровеносных сосудов, который является необходимым в репарации тканей и при иных заболеваниях, протекающих с развитием ишемии ткани, таких как ишемическая болезнь сердца, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей и тд.

Регулирование ангиогенеза гипоксией является важным компонентом гомеостаза. В норме в ответ на снижение содержания кислорода в тканях, гипо ксие индуцируемый фактор Ia (HIF-1) стимулирует рост новых сосудов. Тот же механизм срабатывает и в ишемизированных тканях [13].

HIF-1 контролируемое производство фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) приводит к аутокринной передаче сигнала, что имеет решающее значение для ангиогенеза.

Многие из биологических процессов в ангиогенезе, инвазия внеклеточного матрикса и формирование трубки эндотелиальными клетками стимулируются в условиях гипоксии через HIF-1, который активирует транскрипцию десятков генов, чьи белковые продукты играют решающую роль в этих процессах [14].

Как показывают данные исследований, в процессе патологической перестройки миокарда, его гипертрофии, а затем дилятации с развитием сердечной недостаточности, одну из ключевых ролей играет HIF-1.

HIF-1 стимулирует выработку VEGF, который, в свою очередь, связывается с рецептором на поверхности эндотелиальных клеток.

После чего происходит активация сигнального пути ERK (Ras-ERK и MAPK/ERK), стимулирующего пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов [15, 16, 17].

Глюкокортикоид-опосредованное ингибирование ангиогенеза играет важную роль в физиологии, патофизиологии и терапевтических подходах к некоторым заболеваниям. Тем не менее, механизмы, посредством которых глюкокортикоиды ингибируют рост новых кровеносных сосудов, до конца не изучены. В экспериментальном исследовании James J. Logie и соавт.

продемонстрировано, что даже физиологические уровни глюкокортикоидов подавляют ангиогенез, непосредственно предотвращая формирование сосудистой трубки эндотелиальными клетками.

В процессе ангиогенеза эндотелиальные клетки начинают активно пролиферировать, запускается процесс трансформации их морфологической структуры, что приводит к формированию высокоупорядоченных клеточных линий, составляющих внутренний слой новообразованных сосудов.

Воздействие кортизола снижает образование межклеточных контактов, не ухудшая при этом пролиферации, миграции или жизнеспособности эндотелиальных клеток. Предыдущие исследования показывают, что глюкокортикоиды подавляют ангиогенез путем ингибирования синтеза VEGF [18, 19, 20], что доказывает ингибирующее действие кортизола на сигнальные пути, который инициирует образование тубул.

Таким образом, в условиях гиперсекреции кортизола VEGF-опосредованный ангиогенез нарушается, что быстрее приводит к дезадаптации процессов компенсации сердечной деятельности и развитию тяжелой сердечной недостаточности, что и обуславливает неблагоприятный прогноз у пациентов с гиперкортицизмом любой этиологии.

Синтез кортизола в коже. Регуляция репарации

Ожирение и ассоциированные с ожирением состояния сопровождаются нарушениями физиологической репарации, что увеличивает вероятность замедленного заживления ран.

Люди с ожирением имеют высокий риск развития венозных язв, различных кожных заболеваний (например, кандидоза, эритразмы) или более серьезных кожных инфекций (например, целлюлита, некротизирующего фасцита), гнойных осложнений после хирургических вмешательств.

Однако роль ГКС в регуляции репарации ран в настоящее время достаточно плохо изучена.

Наряду с тканью надпочечников, синтезирующей глюкокортикоиды, все больше данных стало появляться о местах вненадпочечниковой продукции кортизола, к ним относятся мозг, легкие, сердце, тимус, клети иммунной системы и кожа [21, 22].

Несмотря на основную функцию кожи служить барьером для защиты внутренней среды организма от агрессивных воздействий, последние исследования в дерматологии были посвящены изучению способности клеток эпидермиса секретировать гормоны.

Способность взаимодействовать с центральной нервной системой посредством локальной продукции в системный кровоток гормонов, нейропептидов, нейротрансмиттеров и других регуляторных факторов позволяет рассматривать кожу как нейроэндокринный орган [23].

Читайте также:  Инсулин и глюкоза мозга. Влияние инсулина на обмен жиров

Кератиноциты – первые клетки, которые реагируют на повреждение целостности кожного покрова, запускающего каскад реакций, что способствует изменению фенотипа кератиноцитов, приводит к их миграции и пролиферации, изменению способности кератиноцитов к адгезии и конфигурации цитоскелета [24] (рис. 3).

Рис. 3 Иммунофлюоресцентная микрофотография кератиноцитов

Кератиноциты обладают способностью синтезировать холестерин, который является предшественником всех стероидных гормонов. Кроме того, как показывает ряд исследований, клетки кожи способны секретировать гипоталамо-гипофизарные гормоны: проопиомеланокортин, адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон и соматотропный гормон [25, 26, 27, 28].

Экспрессия ключевых ферментов стероидогенеза в коже подтверждает предположение о том, что эпидермис может быть основным местом вненадпочечникового синтеза кортизола.

Как и ожидалось, ферменты, которые контролируют активность кортизола, а именно конверсию в неактивный кортизон 11b-HSD1 и 11b-HSD2, также экспрессируются множеством подтипов кератиноцитов. Экспрессия CYP11B1 преимущественно выражена в базальных и супрабазальных слоях эпидермиса.

Эти слои эпидермиса имеют наибольшую способность к пролиферации и являются основными источниками для регенерации тканей [29].

Экспрессия CYP11B1, ключевого фермента синтеза кортизола, повышается в ответ на воздействие АКТГ или провоспалительных цитокинов IL-1, что свидетельствует о прямом стимулирующем действии провоспалительных цитокинов [30] и снижается в ответ на метирапон.

По всей видимости, секреция кортизола в ответ на повреждение ткани сначала повышается и достигает пика спустя 48 ч после воздействия повреждающего агента, а затем, при переходе раны в стадию пролиферации, постепенно снижается к исходному уровню спустя 96 ч, что подтверждают данные исследований на культуре человеческих кератиноцитов.

Спустя 96 ч увеличивается экспрессия 11-HSD2 – фермента, конвертирующего преобразование активного кортизола в неактивный кортизон. Чтобы подтвердить предположение о существовании отрицательной обратной связи кортизол/IL-1, в культуру клеток добавляли ингибитор синтеза кортизола – метирапон.

По сравнению с контролем, в группе метирапона отмечалось повышение экспрессии IL-1, что подтверждает наличие петли обратной связи, которая регулирует первоначальный ответ на повреждение ткани, предотвращая избыточное воспаление, которое может привести к дальнейшему повреждению тканей.

По данным последних исследований, глюкортикоиды действуют через Wnt-сигнальный путь, тем самым влияя на клеточный цикл кератиноцитов, ингибируя пролиферацию, миграцию, и индуцируя клеточную дифференцировку. Кроме того, ГКС ингибируют влияние эпидермального фактора роста (EGF), который непосредственно стимулирует миграцию и пролиферацию клеток [31, 32].

Таким образом, даже при функциональном гиперкортицизме за счет описанных механизмов нарушается нормальная репарация ткани. Эпидермис ран теряет способность к пролиферации и миграции, что может приводить к длительной персистенции раневых де фектов.

Заключение

В свете появляющихся новых данных, взгляд на систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники-органы-мишени претерпевает значительные изменения, и наряду с механизмом отрицательной обратной связи возникают предположения о существовании других регуляторных механизмов синтеза, активации и дезактивации ГКС.

Тем не менее, в настоящее время имеется сравнительно небольшой объем данных о взаимосвязи между системной и местной продукцией кортизола в тканях.

Понимание этих процессов позволит создать необходимую научную базу для поиска и разработки новых мишеней для фармакотерапии заболеваний, ассоциированых с нарушением синтеза, активации и действия ГКС.

Дополнительная информация

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта инте ресов.

Кортизол — Медицинская Компания Наука

Кортизол является стероидным гормоном, вырабатываемым надпочечниками. Из глюкокортикоидных гормонов он проявляет наибольшую активность.

Кортизол регулирует белковый, жировой и углеводный обмены. За его продукцию отвечает пучковая зона коры надпочечников. Этот процесс контролируется АКТГ – адренокортикотропным гормоном, вырабатываемым передней долей гипофиза.

Три четверти кортизола, находящегося в крови связывает кортикостероид-связывающий глобулин – транскортин (его продуцирует печень). 10% гормона слабо связывает альбумин. Распад кортизола осуществляется в печени (период полувыведения – 80-110 минут).

Затем, после фильтрации в почечных клубочках, гормон выводится вместе с мочой.

В момент возникновения стрессовой ситуации, кортизол выполняет функцию главного защитника, разрушая сложные вещества для получения глюкозы и аминокислот (т.е. оказывает катаболическое действие). Его так и называют – гормон стресса.

Под воздействием кортизола продукция глюкозы увеличивается, а утилизация снижается – данный гормон выступает в роли антагониста инсулина.

Кроме того, под воздействием кортизола снижается образование жиров и активируется их расщепление, что может спровоцировать гиперлипидемию (аномальное повышение концентрации в крови жиров) или гиперхолестеринемию (патологию, характеризующуюся стойким повышением концентрации холестерина в крови). Кортизолу присуща небольшая минералокортикоидная активность (т.е.

способность задерживать в организме воду и натрий за счет увеличения повторного всасывания в почечных канальцах). Избыток гормона может вызвать задержку натрия в организме, возникновение отеков, патологически низкое содержание калия и кальция. Также кортизол усиливает действие гормонов, сужающих сосуды, способствует увеличению выделяемого объема мочи.

Противовоспалительное действие кортизола проявляется в уменьшении гиперчувствительности организма к химическим веществам, микроорганизмам и пр. посредством подавляющего воздействия на клеточный и гуморальный (противоинфекционный) иммунитет.

Действие кортизола направлено на стабилизацию мембран лизосом, уменьшение количества эозинофилов (клеток крови из группы лейкоцитов, по количеству которых определяются аллергии, инфекции, заражение паразитами, опухоли, воспаление тканей) и лимфоцитов (клеток иммунной системы) и одновременно на увеличение количества нейтрофилов (клеток крови, важной части иммунной системы человека), эритроцитов (красных кровяных телец) и тромбоцитов (небольших бесцветных элементов крови).

Выработка организмом кортизола неодинакова в разные периоды суток. Максимальное количество наблюдается утром (6-8 часов), минимальное – вечером (20-21 час). От возраста синтез гормона зависит очень мало.

Его концентрация растет при беременности (на поздних сроках в 2-5 раз), что объясняется повышением содержания транскортина.

При нарушении суточного ритма продукции гормона, частичного или полного прекращения его продуцирования, повышается общий уровень кортикоидов и АКТГ.

Гормон определяется в пределах 27,6-6566,6 нмоль/л.

Кровь на анализ отбирается исключительно натощак, в утреннее время, после ночного перерыва в приеме пищи не меньше 8-14 часов.

Для определения синдрома Кушинга могут понадобиться дополнительные вечерние заборы крови. Если кровь отбирается после 17 часов, то рекомендуется делать это не ранее, чем через 4 часа после последнего приема пищи.

  • Перед тестированием важно исключить чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
  • Запрещено употребление алкоголя за сутки и курение за час до сдачи анализа.
  • Перед забором пробы желательно 20-30 минут спокойно посидеть.

Важно! Прием любых лекарственных средств, проведение любых видов обследования (например, ультразвукового, рентгеновского, ректального, мануального, инструментального и пр.) и лечения накануне и во время тестирования обязательно согласовываются с лечащим врачом.

  1. Концентрация кортизола измеряется в наномоль на литр (нмоль/л) или, как альтернативный вариант, в микрограмм на 100 миллилитров (мкг/100 мл).
  2. Единицы пересчитываются по формуле: нмоль/л = мкг/100 мл х 27,6.
  3. Референсные значения не зависят от пола и возраста человека и составляют:
  • до 10 часов – 101,2-535,7 нмоль/л;
  • после 17 часов – 79,0-477,8 нмоль/л.

Уровень кортизола повышается при следующих патологиях и состояниях:

  • при базофильной аденоме гипофиза (кортикотропиноме) – опухоли, возникающей из клеток, продуцирующих АКТГ, характеризующейся повышенной выработкой данного гормона;
  • при синдроме Иценко-Кушинга;
  • при аденоме (доброкачественной опухоли) надпочечника;
  • при раке надпочечника;
  • при узелковой гиперплазии надпочечника (разрастании клеток коры надпочечника с образованием на ней узелков);
  • при эктопическом КРГ-синдроме (кортикотропин-рилизинг гормоне) – характеризуется продуцированием гормона КРГ эктопической опухолью;
  • при эктопическом АКТГ-синдроме (характеризуется продуцированием гормона АКТГ эктопической опухолью);
  • при сочетанной форме синдрома поликистозных яичников (повышенном продуцировании андрогенов одновременно надпочечниками и яичниками);
  • при гипотиреозе (недостаточном синтезе щитовидной железой гормонов);
  • при гипертиреоидном состоянии (чрезмерном продуцировании гормонов щитовидной железой);
  • при гипогликемии (патологически низком уровне глюкозы в крови);
  • при ожирении;
  • при депрессии;
  • при СПИДе (у взрослых);
  • при циррозе печени;
  • при некомпенсированном сахарном диабете;
  • при приёме следующих препаратов: атропин, АКТГ, кортикотропин-рилизинг-гормон, кортизон, синтетические глюкокортикоиды, эстрогены, глюкагон, инсерлин, интерфероны (a-2, b, g), интерлейкин-6, опиаты, оральные противозачаточные средства, вазопрессин.

Пониженный уровень кортизола может свидетельствовать:

  • о гипопитуитаризме (полном или частичном прекращении продукции гипофизом гормонов);
  • о болезни Аддисона (хронической недостаточности коры надпочечников, при которой теряется способность продукции нужного количества кортизола и других гормонов);
  • о врождённой недостаточности коры надпочечников;
  • о реакции на прием глюкокортикоидов;
  • об адреногенитальном синдроме (врожденном нарушении функции коры надпочечников, выражающемся в избыточном производстве мужских гормонов);
  • о гипотиреоидном состояние (снижении секреции гормонов щитовидной железой);
  • о печёночно-клеточной недостаточности (в частности, циррозе печени, гепатите);
  • о реакции на барбитураты, беклометазон, клонидин, дексаметазон, дезоксикортикостерон, декстроамфетамин, эфедрин, этомидат, кетоконазол, леводопу, сульфат магния, мидазолам, метилпреднизолон, морфин, окиси азота, препараты лития, триамцинолон (при продолжительной терапии).

Резкое снижение веса также может быть показателем пониженного содержания кортизола.

Результат теста выдается на бланке лаборатории медицинской компании «Наука». Пример по данному анализу представлен ниже:

Ф.И.О.: Петров Иван Иванович    Пол: м            Год рождения: 01.01.0000

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector